李慧娟，王　立，侯　勇，邢一達(dá)，張　文，曾學(xué)軍，曾小峰，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥(multicentric reticulohistiocytosis，MRH)是一種罕見的、病因不明的系統(tǒng)性疾病，其特點(diǎn)為多發(fā)性侵蝕性關(guān)節(jié)炎和皮膚、黏膜丘疹結(jié)節(jié)和內(nèi)臟器官受累。本文回顧性分析8例于北京協(xié)和醫(yī)院住院治療并隨訪的MRH患者臨床特點(diǎn)、治療方案及疾病轉(zhuǎn)歸。

資料與方法

資料

以“多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥”為關(guān)鍵詞，檢索北京協(xié)和醫(yī)院病案數(shù)據(jù)庫(1998年1月至2014年10月)。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為MRH病例，具備詳細(xì)病史、完成體格檢查、實(shí)驗(yàn)室資料及病理活檢、治療隨訪等信息。

方法

分析納入患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理學(xué)、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。

結(jié)　　果

基本資料

共納入8例MRH患者，男2例，女6例，發(fā)病年齡為33～84歲，發(fā)病至確診時(shí)間為2個(gè)月～16年。

常見前驅(qū)癥狀包括乏力、發(fā)熱、全身不適、食欲下降、體重下降，2例有腫瘤家族史。8例患者基本臨床資料見表1。

皮疹

8例患者均出現(xiàn)皮疹，其中2例皮疹晚于關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)，2例同時(shí)出現(xiàn)。皮膚損害多為粉紅色至棕褐色，無癥狀、非對稱性、不融合、質(zhì)地較硬的丘疹和小結(jié)節(jié)，大小不一，表面光滑，無破潰，可全身散發(fā)，最常位于手掌背面皮膚、手指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)，肘部背側(cè)、頸部及前額皮膚。3例出現(xiàn)皮肌炎樣皮疹表現(xiàn)，如V形疹、披肩疹。

關(guān)節(jié)炎

7例患者有關(guān)節(jié)癥狀，4例出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形。所有關(guān)節(jié)受累患者均行X線檢查，7例影像學(xué)可見手足小關(guān)節(jié)間隙狹窄、骨質(zhì)疏松、“穿鑿樣”骨破壞。2例因以對稱性多關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀，誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

合并其他系統(tǒng)受累

3例出現(xiàn)皮肌炎樣皮疹表現(xiàn)，伴有四肢肌痛、肌力下降，非典型對稱性近端肌力下降；肌酶譜均正常；肌電圖提示可疑性或有肌源性損害；肌肉活檢示肌肉結(jié)構(gòu)基本正常，未見變形、壞死及明顯炎性細(xì)胞浸潤。1例行肌肉免疫組化示肌內(nèi)膜可見少數(shù)CD4陽性淋巴細(xì)胞和個(gè)別CD8陽性淋巴細(xì)胞；肌束膜中可見個(gè)別CD8陽性淋巴細(xì)胞，未見CD19陽性細(xì)胞。3例出現(xiàn)肺部受累，1例表現(xiàn)為呼吸困難，其余2例無呼吸系統(tǒng)癥狀。3例胸部CT檢查均見多發(fā)小結(jié)節(jié)影，1例行支氣管鏡提示支氣管內(nèi)彌漫結(jié)節(jié)并行結(jié)節(jié)活檢，1例行肺活檢，其組織病理均符合MRH改變。1例皮疹累及口腔黏膜。1例累及氣道喉部，喉鏡見左劈裂處結(jié)節(jié)。1例合并脾腫大。1例出現(xiàn)多漿膜腔積液，表現(xiàn)為雙側(cè)大量淡黃色滲出性胸腔積液，少量心包積液和腹水。

實(shí)驗(yàn)室檢查

8例患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，1例有輕度貧血(血紅蛋白90 g/L)，4例血小板計(jì)數(shù)增高(311×109/L～523×109/L)。8例患者肝腎功能未見明顯異常，2例出現(xiàn)高脂血癥，5例出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)升高，腫瘤標(biāo)志物篩查均陰性。6例抗核抗體陽性(斑點(diǎn)型3例、均質(zhì)型1例、核仁型1例、胞漿型1例)，3例抗SSA抗體陽性。3位類風(fēng)濕因子陽性(均為低滴度，<3倍正常值高限)，1例可疑陽性。2例患者進(jìn)行抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢查，其中1例陽性。3例患者進(jìn)行抗角蛋白抗體和杭核周因子抗體檢查，其中1例杭核周因子抗體陽性。

表1　8例多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥患者基本臨床資料

組織病理學(xué)

8例患者均行皮膚結(jié)節(jié)活檢，真皮內(nèi)可見大量炎性細(xì)胞浸潤，多核巨細(xì)胞形態(tài)特殊，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸性，均質(zhì)狀或細(xì)顆粒狀，呈“毛玻璃”外觀(圖1)。免疫組織化學(xué)染色提示CD68陽性8例(圖2)，CD43陽性1例，CD45yo陽性1例，Vimentin陽性1例，CD4弱陽性1例，而S-100、CD1a、XIIIa因子、CD20、AE1/AE3、HHF35、CD45RO、CD45RA表達(dá)均為陰性。1例因膝關(guān)節(jié)腫痛行膝關(guān)節(jié)滑膜活檢，1例行支氣管內(nèi)結(jié)節(jié)活檢，1例行肺組織活檢，在關(guān)節(jié)滑膜和肺組織內(nèi)均見到大量CD68陽性細(xì)胞質(zhì)呈顆粒毛玻璃樣外觀的多核巨細(xì)胞浸潤，此為MRH典型的病理學(xué)改變。

治療及隨診

所有患者均予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1，隨后逐漸減量。7例患者同時(shí)加用甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺，1例患者加用雷公藤多甙，2例患者聯(lián)用阿侖膦酸鈉。

隨診40個(gè)月(1～120個(gè)月)，一般患者1～2個(gè)月后皮疹消退，關(guān)節(jié)疼痛及晨僵好轉(zhuǎn)，持續(xù)治療后多數(shù)患者皮疹消失；有些患者癥狀反復(fù)，加強(qiáng)治療后癥狀再次緩解，但逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。隨診期間未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)。

討　　論

MRH于1954年被最初描述，當(dāng)時(shí)認(rèn)為MRH是組織細(xì)胞增生癥的一種形式，皮膚丘疹結(jié)節(jié)和對稱性、侵襲性、致畸性關(guān)節(jié)炎為其主要特征[1-3]。皮膚結(jié)節(jié)于甲周呈“珊瑚珠”樣為其特征表現(xiàn)，亦可爆發(fā)性、對稱性的出現(xiàn)于手臂、面部、軀干及黏膜表面。MRH患者關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為局部腫脹、關(guān)節(jié)痛伴壓痛、關(guān)節(jié)畸形及功能障礙，可伴晨僵。關(guān)節(jié)炎呈多發(fā)性、對稱性、進(jìn)展性、毀損性特征。四肢大小關(guān)節(jié)均可受累，可累及膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和脊椎。75%的MRH患者有遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累。MRH還可累及其他組織，20%患者累及肺臟，也可出現(xiàn)肌炎、漿膜炎，部分文獻(xiàn)還報(bào)道有眼、甲狀腺、唾液腺、心、腎、肝、胃腸等部位異常增生、結(jié)節(jié)浸潤或潰瘍形成[4]。本報(bào)道中3例出現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，1例累及氣道出現(xiàn)喉腔結(jié)節(jié)，3例出現(xiàn)肌炎，1例出現(xiàn)漿膜炎。

組織病理學(xué)檢查是確診MRH的主要手段，其在皮膚、滑膜、肺內(nèi)結(jié)節(jié)的組織學(xué)檢查相似，典型病理學(xué)改變?yōu)檎嫫ぜ捌は陆M織內(nèi)大量組織細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，體積大，胞漿豐富，嗜酸性，均質(zhì)或細(xì)顆粒狀，呈毛玻璃樣外觀；PAS染色陽性；免疫組化染色示CD68陽性，T淋巴細(xì)胞標(biāo)記物(CD3)，B淋巴細(xì)胞標(biāo)記物(CD19、CD 20)及朗格漢斯細(xì)胞標(biāo)記物(S-100、CD1a)通常為陰性，說明其來源于單核-巨噬細(xì)胞[1，4]。本組患者皮膚結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)滑膜、支氣管內(nèi)結(jié)節(jié)和肺組織活檢均見到多核巨細(xì)胞增生浸潤。

本文5例患者曾診斷為皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和肺結(jié)核等。文獻(xiàn)報(bào)道，MRH患者出現(xiàn)如V形疹、披肩疹、Gottron疹等皮肌炎樣皮疹并不少見，且患者可有甲周紅斑、甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張等表現(xiàn)[5]。包括234例MRH患者的研究中，27例有皮肌炎樣皮疹，其中7例與腫瘤相關(guān)。這些患者不符合皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，在這些皮肌炎樣皮疹處行皮膚活檢，發(fā)現(xiàn)典型的組織細(xì)胞的侵潤，證明皮疹原因?yàn)镸RH，這也是MRH皮肌炎樣皮疹與皮肌炎皮疹的鑒別要點(diǎn)。但需注意的是，亦有文獻(xiàn)報(bào)道MRH患者可同時(shí)存在皮肌炎。對于以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀的患者，很容易被誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。MRH和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別點(diǎn)：MRH患者早期即可出現(xiàn)遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者通常沒有[6]；MRH患者很少出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)周圍骨量減少和異常新骨形成；滑膜活檢亦可為鑒別的重要手段，本組1例患者行膝關(guān)節(jié)滑膜活檢發(fā)現(xiàn)滑膜中組織細(xì)胞侵潤，證實(shí)為MRH，并非類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Codriansky等[7]發(fā)現(xiàn)，MRH可合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生，個(gè)別患者可同時(shí)存在兩種疾病。

MRH治療尚無共識。由于MRH皮膚病變嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，關(guān)節(jié)破壞可能比類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎更嚴(yán)重，少數(shù)患者還可出現(xiàn)系統(tǒng)損害，因此多數(shù)醫(yī)生主張積極治療。目前，應(yīng)用較多的治療方案以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺為主，對環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解失敗者可嘗試應(yīng)用甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素和硫唑嘌呤；糖皮質(zhì)激素單用有時(shí)療效不佳，常需聯(lián)合其他免疫抑制劑[8-11]。亦有聯(lián)合應(yīng)用來氟米特誘導(dǎo)緩解的報(bào)道[12]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，雙磷酸鹽類藥物治療有效[7]。也有文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤壞死因子-α抑制劑[13-14]和白細(xì)胞介素-6單克隆抗體[15]的應(yīng)用。對于激素聯(lián)用甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥治療無效的患者，使用生物制劑可使其病情得到很好控制。Broadwell等[16]報(bào)道，經(jīng)過積極治療，關(guān)節(jié)侵蝕性病變有愈合可能。本報(bào)道中，所有患者治療方案均為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥，根據(jù)患者不同器官受累情況選擇激素用量及免疫抑制劑，均取得臨床誘導(dǎo)緩解，并給予小劑量激素及免疫抑制劑維持治療，長期隨訪中有復(fù)發(fā)情況將激素加量后可獲得再次緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，1例在1年后停用激素，僅用免疫抑制劑維持。

約25%MRH患者合并各種腫瘤，并非單一腫瘤類型。有學(xué)者提出MRH是否可能為副腫瘤綜合征的表現(xiàn)，但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MRH為一個(gè)獨(dú)立疾病，伴發(fā)腫瘤可能性大。這是由于現(xiàn)階段尚無一致的腫瘤類型與之相關(guān)的證據(jù)，且多數(shù)病例皮膚和關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展程度不受腫瘤切除影響，腫瘤切除后患者皮膚及關(guān)節(jié)損害仍有可能進(jìn)展，但亦有報(bào)道治療原發(fā)腫瘤也有可能使患者臨床癥狀得到緩解；另外，在合并腫瘤的病例中，約70%病例的皮膚、關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)在腫瘤之前。迄今為止，未找到MRH與腫瘤合并存在的內(nèi)在聯(lián)系[17]。

MRH一般在40歲后發(fā)病，但也有兒童和老人發(fā)病的個(gè)案報(bào)道；女性是男性發(fā)病率的3倍。本文資料與此類似。MRH和自身免疫性疾病并發(fā)的報(bào)道并不少，單純隨機(jī)并發(fā)的可能性也存在，但也有可能是這些疾病有共同的病因。MRH患者可以合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎等結(jié)締組織疾病[18-19]。本組出現(xiàn)抗核抗體和抗SSA抗體陽性者較多，也提示MRH和自身免疫性疾病的關(guān)系。因此，應(yīng)在鑒別MRH與結(jié)締組織疾病的同時(shí)，注意這2種疾病共存的情況。

MRH的診斷應(yīng)結(jié)合典型皮膚損害、關(guān)節(jié)炎(尤其遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)破壞)及組織病理學(xué)表現(xiàn)，以減少誤診，且應(yīng)常規(guī)全面篩查腫瘤。治療需根據(jù)患者不同靶器官受累的不同情況應(yīng)用激素及免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解，小劑量激素及免疫抑制劑維持治療，傳統(tǒng)藥物誘導(dǎo)失敗可考慮應(yīng)用生物制劑。

圖1多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥患者皮疹活檢標(biāo)本示多核巨細(xì)胞形態(tài)特殊，呈“毛玻璃”外觀(HE×200)

Fig1Biopsy specimen of rash in patient with multicentric reticulohistiocytosis

圖2多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥患者皮疹活檢標(biāo)本示CD68陽性(免疫組織化學(xué)染色×200)

Fig2Biopsy specimen of rash in patient with multicentric reticulohistiocytosis

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