于　航，王　立，徐　雁，張　遙，陳　華，王　遷，侯　勇，鄭文潔，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

狹義或經(jīng)典的視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是視神經(jīng)和脊髓先后或同時受累的急性或亞急性脫髓鞘病變，多累及頸胸段脊髓且通常為沿長軸蔓延的病灶，縱向可達或超過3個椎體節(jié)段，很少累及顱內(nèi)，這是該疾病特征性的影像表現(xiàn)。2004年Lennon等[1]發(fā)現(xiàn)了NMO自身抗體——抗水通道蛋白(aquaporin protein- 4，AQP4)抗體，其靶抗原AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要水通道蛋白，對維持大腦水液的動態(tài)平衡和血腦屏障有重要作用。Wingerchuk[2]發(fā)現(xiàn)，血清抗AQP4抗體陽性還可見于經(jīng)典NMO以外的多種疾病，包括特發(fā)性長節(jié)段脊髓炎(縱向累及3個以上脊髓節(jié)段)、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、自身免疫性疾病相關(guān)的視神經(jīng)炎或長節(jié)段脊髓炎等，因此在原有NMO基礎(chǔ)上提出視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica and its spectrum disorder，NMOSD)的概念，即廣義的NMO。NMOSD病譜中的疾病可獨立存在，也可能是經(jīng)典NMO早期或局限性表現(xiàn)形式，部分可在疾病發(fā)展過程中進展為經(jīng)典NMO。干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)作為一種全身性自身免疫性疾病，可累及多器官、多系統(tǒng)，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，以NMOSD為首發(fā)癥狀者更為罕見?，F(xiàn)將1例口、眼干癥狀不明顯，以NMOSD為首發(fā)表現(xiàn)的SS病例報告如下。

病例資料

患者女，22歲，因頭痛、右側(cè)肢體無力1個月余于2012年7月入住北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。1個月前，患者出現(xiàn)右側(cè)枕部針刺樣疼痛，伴右側(cè)肢體無力，癥狀逐漸加重并出現(xiàn)右頸部、右側(cè)肢體麻木。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)核顆粒型1∶100(+)，抗SSA抗體(++)，抗Ro-52抗體(+)。腰椎穿刺壓力正常；腦脊液檢查：細胞計數(shù)570×106/L，白細胞計數(shù)320×106/L，單個核白細胞0.90，蛋白質(zhì)1.2 g/L，葡萄糖、氯化物水平正常。頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：未見明顯異常。頸椎MRI：第1～4頸髓長T2信號。給予患者甲潑尼龍120 mg/d靜脈輸液治療8 d，頭痛稍緩解，右側(cè)肢體肌力稍恢復(fù)，為進一步治療就診于北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診。

實驗室檢查：ANA斑點型1∶640陽性；抗可溶性核抗原抗體提示抗SSA抗體(+++)，其余均陰性；血清抗AQP4抗體：1∶10(+)。眼科檢查：淚液分泌試驗、淚膜破碎時間、角膜染色均陰性，不支持干眼癥診斷。口腔科檢查：唾液流率正常；腮腺造影顯示主導(dǎo)管正常，分支導(dǎo)管顯影減少，末梢導(dǎo)管分泌點狀

擴張，排空功能延遲。唇腺活檢示腺體未見萎縮，小導(dǎo)管擴張，導(dǎo)管周散在及灶性淋巴細胞、漿細胞浸潤。為進一步診治收入院。既往史：患者6～7年前曾出現(xiàn)多發(fā)齲齒、牙齒片狀脫落，無口、眼干病史，無特殊個人、婚育、家族史。

入院體格檢查：體溫36.8℃，脈搏86次/min，呼吸21次/min，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。面部、前胸、后背散在痤瘡樣皮疹，口腔多顆齲齒，心、肺、腹未見異常，右上肢、右下肢肌力Ⅳ級，左側(cè)肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，四肢腱反射正常，四肢針刺覺、音叉振動覺及關(guān)節(jié)位置覺正常，雙側(cè)Babinski征(+)。血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)11.3×109/L，血紅蛋白137 g/L，血小板計數(shù)209×109/L。血生化檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)移酶23 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶14 U/L，白蛋白(albumin，ALB)42 g/L，肌酐50 μmol/L。紅細胞沉降率2 mm/1 h，超敏C反應(yīng)蛋白0.16 mg/L。補體C3 1.070 g/L，補體C4 0.161 g/L。IgG 11.2 g/L，IgA 1.51 g/L，IgM 1.51 g/L。血巨細胞病毒、EB病毒DNA、IgM抗體均(-)。腰椎穿刺：腦脊液清亮透明，壓力190 mm H2O，腦脊液常規(guī)和生化檢查正常，腦脊液墨汁染色、抗酸染色、細菌、真菌等培養(yǎng)、涂片、EB病毒、巨細胞病毒抗體均(-)，腦脊液AQP4抗體示弱陽性。頸椎MRI：第1～4頸髓長T1長T2信號(圖1)。視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位未見明顯異常。

圖1患者頸椎磁共振檢查

第1～4頸髓長T1長T2信號(箭頭)

患者NMOSD診斷明確，且考慮SS所致NMOSD可能性大。給予甲潑尼龍1 gd靜脈輸液沖擊治療3 d，后改為甲潑尼龍48 mgd口服；環(huán)磷酰胺隔日0.2 g靜脈輸液，1周后改為復(fù)方環(huán)磷酰胺片隔日0.1 g口服。經(jīng)上述治療后患者頭痛、活動障礙癥狀較前緩解，病情平穩(wěn)出院。出院后激素規(guī)律減量，并繼續(xù)隔日口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片0.1 g，半年后改為硫唑嘌呤100 mgd口服維持。截至投稿時已隨診2年余，患者病情平穩(wěn)，甲潑尼龍減至隔日4 mg，硫唑嘌呤隔日50 mg，右側(cè)肢體肌力基本恢復(fù)正常，未再頭痛。因經(jīng)濟原因未再復(fù)查頸椎MRI。

討　　論

患者青年女性，亞急性起病，主要表現(xiàn)為頭痛及偏側(cè)肢體無力，進行性加重。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，頸椎MRI示4個頸髓節(jié)段異常信號，因而考慮患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是長節(jié)段脊髓炎造成的。對于長節(jié)段脊髓炎，需排查自身免疫性(尤其SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病)、血管源性、病毒感染等病因[3]。本例患者為青年女性，既往無高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等腦血管疾病的危險因素，近期無發(fā)熱等感染相關(guān)癥狀，腦脊液細菌、病毒感染等病原學(xué)檢查亦無陽性發(fā)現(xiàn)，結(jié)合患者血清、腦脊液抗AQP4抗體均為陽性，符合NMOSD診斷標(biāo)準[2]，由此可診斷為NMOSD。

本例患者血清、腦脊液抗AQP4抗體陽性，有偏側(cè)肢體運動障礙等急性脊髓炎表現(xiàn)，頸部MRI提示大于3個頸髓節(jié)段受累，符合NMOSD概念中的長節(jié)段脊髓炎，而該病變是特發(fā)性還是自身免疫性疾病相關(guān)性，還需進一步尋找證據(jù)。

反復(fù)詢問病史，患者無發(fā)熱、皮疹、口眼干、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象等表現(xiàn)，但查體發(fā)現(xiàn)存在口腔多枚齲齒，追問病史曾有牙齒片狀脫落史，血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)抗SSA等多種自身抗體陽性，雖然口腔科和眼科初步功能檢查并未提示明確的口干癥和干眼癥，但腮腺造影發(fā)現(xiàn)末端導(dǎo)管擴張、排空延遲，唇腺活檢也提示導(dǎo)管周圍灶性淋巴細胞浸潤，這些均提示患者可能同時存在SS。SS是一種以外分泌腺灶性淋巴細胞浸潤為特征的自身免疫性疾病，大部分患者先出現(xiàn)口、眼干癥狀，多年后才累及血液系統(tǒng)、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。而由于口、眼干癥狀特異性差，早期不易引起患者重視，因此診斷時多已出現(xiàn)腺外臟器受累表現(xiàn)。為此，2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會更新了SS診斷標(biāo)準，只要符合自身抗體(ANA、抗SSA抗體或類風(fēng)濕因子陽性)、角結(jié)膜染色及唇腺活檢3項中的2項即可，不再強調(diào)口、眼干的臨床表現(xiàn)，臨床實用性大大增強[4]。本例患者即不存在典型的口、眼干主觀癥狀，但有明確的自身抗體及唇腺活檢的陽性結(jié)果，符合SS最新分類標(biāo)準，故SS診斷明確。

本例患者NMO和SS診斷均可成立，應(yīng)考慮二者間是否存在相關(guān)性。文獻報道，SS合并NMOSD患者中，72%以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，在病史追問中得到口、眼干證據(jù)，或在后期長期隨訪中逐漸出現(xiàn)腺體受累的表現(xiàn)[5]。本例患者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病，但既往已有牙齒片狀脫落病史，推測幾年前就存在腺體受累，只是并未出現(xiàn)嚴重的口、眼干癥狀，也并未得到患者重視。因此，對于初診的NMOSD患者，應(yīng)進行詳細地病史收集以明確是否存在口眼干、猖獗齒等表現(xiàn)，且應(yīng)注意完善相關(guān)自身抗體篩查及口腔科、眼科相關(guān)檢查，以免造成漏診，延誤患者治療。

本例患者起病較急，病初即出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病情進展迅猛，需盡快確診及治療，以避免出現(xiàn)不可逆的功能損傷甚至危及生命的嚴重后果。NMOSD急性期的主要治療為大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊或血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白等，以抑制活動期炎性脫髓鞘過程。緩解期的主要治療目的是防止復(fù)發(fā)，一般選擇口服小劑量激素同時加用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。然而，SS繼發(fā)的NMOSD復(fù)發(fā)概率更高(通常>60%)，且認為SS合并NMOSD主要由過度激活的體液免疫介導(dǎo)，因此急性期需聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑或CD20單抗以促進疾病更好緩解[6-7]。本例患者病情兇險、進展迅速，確診后迅速予甲潑尼龍1gd沖擊治療，同時聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療(由于經(jīng)濟原因未選用CD20單抗)。經(jīng)過上述積極及時的治療，患者頭痛癥狀緩解，右側(cè)肢體肌力逐漸恢復(fù)。鑒于SS繼發(fā)NMOSD患者復(fù)發(fā)率高，且每次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致疾病的難治和神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，因此除急性期的積極治療，穩(wěn)定期規(guī)范的維持治療及規(guī)律隨診至關(guān)重要，以減少疾病的復(fù)發(fā)。關(guān)于治療療程，目前并無一致意見，但有研究認為合并自身免疫性疾病的NMOSD不宜過早停用免疫抑制劑，應(yīng)至少維持治療5年[7]。本例患者已隨診2年余，病情穩(wěn)定，但仍需繼續(xù)維持治療，密切隨診。

綜上，以NMOSD癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的SS或其他結(jié)締組織病容易忽略背后的自身免疫性疾病基礎(chǔ)，且NMOSD常進展迅速，致殘、致死風(fēng)險高，此時需臨床醫(yī)師細致詢問病史，認真體格檢查，及時進行自身抗體篩查及相關(guān)的輔助檢查甚至病理活檢以盡快明確診斷。早期的強化治療及之后長期的維持治療，可減少復(fù)發(fā)，顯著改善患者預(yù)后。

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