蘇小娟 王思洋 霍永旭 李小雪 邵鑫 楊春蕾

(四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教研室，四川 成都 610041)

Arp2/3復(fù)合體在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)以及腫瘤轉(zhuǎn)移中機(jī)制的研究進(jìn)展*

蘇小娟 王思洋 霍永旭 李小雪 邵鑫 楊春蕾△

(四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教研室，四川 成都 610041)

Arp2/3復(fù)合體是一個(gè)主要的肌動(dòng)蛋白組裝成核劑，能夠促進(jìn)微絲的核化，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白單體裝配形成微絲，這在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等多種與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相關(guān)生理活動(dòng)中具有重要作用，最近研究發(fā)現(xiàn)，Arp亞基基因在腫瘤內(nèi)異常表達(dá)，研究其與腫瘤之間的關(guān)系在腫瘤早期診斷和基因治療方面有重要的理論指導(dǎo)意義。本文綜述了近年來有關(guān)Arp2/3復(fù)合體的分子結(jié)構(gòu)，功能特點(diǎn)以及在腫瘤中作用等相關(guān)的研究，為Arp2/3復(fù)合體的進(jìn)一步研究提供一定的參考。

Arp2/3復(fù)合體；細(xì)胞骨架；微絲成核；遷移；腫瘤

肌動(dòng)蛋白單體多聚化形成微絲是一個(gè)復(fù)雜的過程，首先是成核反應(yīng)，即形成至少有2～3個(gè)肌動(dòng)蛋白單體組成的寡聚體，然后開始多聚體的組裝。Arp2/3復(fù)合體在微絲成核過程中起著重要作用，它能夠促進(jìn)新微絲核化，其亞基之間相互作用形成微絲組裝的起始復(fù)合物，肌動(dòng)蛋白單體與起始復(fù)合物結(jié)合，形成一段可供肌動(dòng)蛋白繼續(xù)組裝的寡聚體。微絲形成后在構(gòu)成細(xì)胞骨架，維持細(xì)胞形態(tài)及參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等多種細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要作用[1]。細(xì)胞遷移對(duì)于許多正常的細(xì)胞生理過程是必要的，例如免疫系統(tǒng)的活性，組織修復(fù)及再生等等。然而異常的細(xì)胞遷移活性與多種疾病相關(guān)，些與細(xì)胞遷移相關(guān)過程的實(shí)現(xiàn)都與細(xì)胞骨架系統(tǒng)的重塑有關(guān)[2]。細(xì)胞骨架系統(tǒng)重組產(chǎn)生的力量使細(xì)胞前導(dǎo)邊緣形成板狀偽足推動(dòng)細(xì)胞遷移，板狀偽足是一種暫時(shí)性的結(jié)構(gòu)，它的形成主要依靠Arp2/3復(fù)合體介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白多聚化作用，其在細(xì)胞正常和病理狀態(tài)下驅(qū)動(dòng)細(xì)胞遷移，近來的研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控板狀偽足的活性及方向感的持續(xù)性可以控制細(xì)胞遷移[3]。

Arp2/3復(fù)合體最初是在阿米巴原蟲中發(fā)現(xiàn)并分離出來的，并且對(duì)細(xì)胞內(nèi)前纖維蛋白有親和作用，后來在酵母細(xì)胞以及人類等脊椎動(dòng)物細(xì)胞中均分離到了這種復(fù)合體[4]。其主要功能是在母絲側(cè)面核化新微絲而生成自由生長的正端分支，此外，研究發(fā)現(xiàn)Arp2/3復(fù)合體在肌動(dòng)蛋白微絲負(fù)端加冒的過程中發(fā)揮著作用，因此，Arp2/3復(fù)合體可以通過兩種截然不同的途徑激活，一種是在分支形成時(shí)，一種是在微絲負(fù)端加冒的情況下[2]。隨著Arp2/3復(fù)合體的鑒定及其在肌動(dòng)蛋白核化中作用的逐步闡明，人們對(duì)微絲形成及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等多種重要的細(xì)胞生理過程的認(rèn)識(shí)有了很大的進(jìn)步。

1 Arp2/3復(fù)合體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白2/3復(fù)合體(Actinrelated protein 2/3(Arp2/3) complex)是一個(gè)穩(wěn)定的橢球體狀復(fù)合體，分子量為220 KDa，長約15 nm，寬約14 nm，厚7～10 nm，由進(jìn)化上保守的7個(gè)亞基組成，包括兩個(gè)肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白Arp2和Arp3亞基，以及ARPC1、ARPC2、ARPC3、ARPC4、ARPC5五個(gè)附屬亞基[5]。

Arp2與肌動(dòng)蛋白具有40%～50%的同源性，比肌動(dòng)蛋白多19個(gè)氨基酸殘基，這些殘基形成了插入序列Tyr325～Glu335。Arp3與肌動(dòng)蛋白的同源性為30%～40%，氨基酸殘基比肌動(dòng)蛋白多42個(gè)，這些殘基形成的插入序列分別為Gln46～Cys54、Thr154～Arg161、Asn260～Phe267及Val347～Leu358，它們散布于整個(gè)結(jié)構(gòu)之中。人類有兩種表達(dá)形式的Arp3，即Arp3和Arp3β，其表達(dá)具有組織特異性，Arp3β在腦、肝、肌肉及胰腺中表達(dá)較高，而Arp3的表達(dá)則較為普遍[5,6]。

附屬亞基中ARPC1分子大小為40 KDa，人類的ARPC1有兩個(gè)亞型，ARPC1A和ARPC1B，是一個(gè)螺旋槳狀蛋白，其“螺旋槳”有7葉，每一葉有42～96個(gè)殘基，這些殘基折疊形成4個(gè)β片層[5]。ARPC2分子大小34 KDa，由多個(gè)α螺旋和β片層構(gòu)成，形成α/β結(jié)構(gòu)。ARPC3分子大小為21 KDa，由4個(gè)α螺旋構(gòu)成，螺旋中間有一些長環(huán)位于該亞基的表面，形成與Arp3廣泛作用的疏水面。ARPC4分子大小為20 KDa，由多個(gè)α螺旋和β片層構(gòu)成，形成α/β結(jié)構(gòu)。ARPC5分子大小為16 KDa，其氨基末端是一段較長的延伸結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可能具有與Arp2、ARPC1、ARPC4相互作用并傳遞這三個(gè)亞基之間結(jié)構(gòu)變化的功能，其延伸結(jié)構(gòu)之后是7個(gè)α螺旋[5,6]。

此外，ARPC2-ARPC4異質(zhì)二聚體可以形成一個(gè)“C”形的鉗狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)成整個(gè)復(fù)合體的核心，環(huán)繞Arp2和Arp3亞基，這兩個(gè)亞基在ARPC4和ARPC2形成的“鉗”中呈現(xiàn)一種“尾”對(duì)“尾”的局面，ARPC4表面的21nm2的面積被ARPC2所覆蓋，與Arp2、Arp3、ARPC1和ARPC5的結(jié)合又使其33nm2的面積被覆蓋。Arp3位于ARPC2氨基末端α/β區(qū)和羧基末端螺旋區(qū)之間，ARPC3和ARPC5 位于整個(gè)復(fù)合體邊緣位置，對(duì)維持Arp2/3復(fù)合體的結(jié)構(gòu)有著重要作用[5-7]。通過7個(gè)亞基之間的相互聯(lián)系和作用使得復(fù)合體處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。

2 Arp2/3復(fù)合體介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白核化模型

真核細(xì)胞通過它們的前導(dǎo)邊緣組裝有序的肌動(dòng)蛋白微絲網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來改變其形態(tài)及移動(dòng)性，而這個(gè)以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)的運(yùn)動(dòng)引擎的核心是Arp2/3復(fù)合體，此復(fù)合體通過在母體微絲側(cè)面誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白單體發(fā)生多聚化作用而建立起交叉連接的肌動(dòng)蛋白微絲網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。Arp2/3復(fù)合體核化微絲時(shí)首先與母絲側(cè)面結(jié)合，使肌動(dòng)蛋白單體發(fā)生多聚化，然后，Arp2和Arp3亞基形成一個(gè)類似肌動(dòng)蛋白微絲快速生長的正端的原核，這時(shí)肌動(dòng)蛋白單體在這個(gè)正端聚合，并快速地向質(zhì)膜延伸，而Arp2/3復(fù)合體仍然結(jié)合在緩慢生長的負(fù)端以將新微絲交叉連接到母微絲上[8]。

目前，對(duì)于Arp2/3復(fù)合體介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白核化以及微絲分支機(jī)制提出了兩種模型。一種是由R Dyche Mullins 和Thomas pollard提出的“樹突狀核化”(Dendritic nucleation)模型，其主要的論點(diǎn)是當(dāng)Arp2/3復(fù)合體結(jié)合在“母絲”(Mother filament)的側(cè)面，并且在受到核化促進(jìn)因子(Nucleation promoting factor，NPF)刺激，可核化形成新的微絲“子絲”(Daughter filament)[4,9,10]。另一種模型是由Pantaloni等提出的“正端分支”(Barbed end branching) 假說，由于他們沒有觀察到Arp2/3復(fù)合體與微絲的側(cè)面或負(fù)端結(jié)合的現(xiàn)象，而是發(fā)現(xiàn)母絲可以刺激依賴于Arp2/3復(fù)合體的核化，而且當(dāng)這些微絲的正端被一種叫做“戴帽”蛋白的蛋白分子“戴帽”后其活化功能即被阻斷，這一假說認(rèn)為Arp2/3復(fù)合體、核化促進(jìn)因子以及肌動(dòng)蛋白在微絲的正端多聚化并誘導(dǎo)分支微絲的形成[10]。盡管這兩種假說存在差異，但都證實(shí)了Arp2/3復(fù)合體介導(dǎo)微絲的產(chǎn)生，并且將微絲連接成為高度有序的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

近來的研究結(jié)果更傾向于支持“樹突狀核化”模型。由Balanchoin、Amamn以及Pollard等的研究都證實(shí)了Arp2/3復(fù)合體核化形成的微絲是從已有的微絲上延伸產(chǎn)生的[7，9]。Volkman等應(yīng)用電子顯微鏡和圖像分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)Arp2/3復(fù)合體可結(jié)合在母體微絲的側(cè)面,而Amamn以及Pollard 等則已觀察到了由母絲側(cè)面延伸出子絲的現(xiàn)象[7]。盡管上述證據(jù)都有利于支持“樹突狀核化”模型，但同時(shí)也觀察到Arp2/3復(fù)合體結(jié)合在與正端十分接近的微絲側(cè)面的位置，這說明Arp2/3復(fù)合體在與微絲的側(cè)面結(jié)合時(shí)，對(duì)其所結(jié)合的位置是有選擇性的[4]。這可能是由于在靠近正端的位置，具有“ATP帽”結(jié)構(gòu)，而Arp2/3復(fù)合體在核化肌動(dòng)蛋白成為微絲的時(shí)候，優(yōu)先選擇結(jié)合在母絲上有ATP結(jié)合的部位。細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠部分富含新聚合成的微絲，其正端含有較多ATP，該區(qū)也常有Arp2/3復(fù)合體的富集[9，11]。

3 Arp2/3復(fù)合體與細(xì)胞遷移

Arp2/3復(fù)合體主要與細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架的相關(guān)功能有關(guān)，而腫瘤細(xì)胞的增殖，遷移，侵襲等生物學(xué)行為又都與細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架有著密切的關(guān)系[8]。

在大多數(shù)遷移性細(xì)胞中，Arp2/3復(fù)合體是主要的肌動(dòng)蛋白成核劑，它的激活因子，包括WASp/Scar蛋白家族、李斯特單核菌(Listeria monocytogenes)中的Act A蛋白、芽殖或裂殖酵母菌中的真菌肌球蛋白I以及位于板狀偽足中的皮動(dòng)蛋白(Cortactin)等[5,12,13]。近來的研究發(fā)現(xiàn)Arp2/3復(fù)合體的活性受到兩個(gè)NPFs的雙重調(diào)控以滿足細(xì)胞生理的需要[14]。在ATP、NPFs和母絲存在的條件下，該復(fù)合體在母絲上78位置啟動(dòng)新微絲的生長[15]。NPF與Arp2-Arp3二聚體的負(fù)端結(jié)合，質(zhì)譜檢測表明Arp2的Thr237和Thr238殘基是發(fā)生了磷酸化，而Arp2/3復(fù)合體只有在其Arp2亞基的蘇氨酸或酪氨酸殘基被磷酸化后，復(fù)合體發(fā)生構(gòu)象重排才能被NPFs激活。Arp2的磷酸化作用對(duì)于與NPFs或肌動(dòng)蛋白微絲側(cè)面的結(jié)合并非必須的，但是對(duì)于結(jié)合肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白負(fù)端以及核化肌動(dòng)蛋白微絲是至關(guān)重要的，Arp2/3復(fù)合體的核化功能隨著與磷酸化激酶共孵育時(shí)間的延長而降低，磷酸化作用可以通過調(diào)控復(fù)合體的一些特性來控制其核化功能，這些特性包括亞基間的連接，復(fù)合體與NPFs和母絲側(cè)面的親和性等[8]。

研究表明，Arp2/3復(fù)合體與多種肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相關(guān)過程密切，例如，在對(duì)李斯特菌運(yùn)動(dòng)的研究中發(fā)現(xiàn)Arp2/3復(fù)合體與細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)有關(guān)，在該菌中Act A蛋白可與Arp2/3復(fù)合體直接作用，從而促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的核化，此外，體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Arp2/3復(fù)合體在調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移的速度及方向的穩(wěn)定性上起著重要作用，例如，絲切蛋白(Arpin)是Arp2/3復(fù)合體活性的一種抑制性蛋白，在哺乳動(dòng)物和變形蟲細(xì)胞中沉默Arpin后，細(xì)胞遷移的軌跡變直了，細(xì)胞板狀偽足的突出伸出來的速度更快，細(xì)胞遷移的速度更快，而將Arpin微注射到魚的角膜基質(zhì)細(xì)胞后，細(xì)胞的遷移軌跡發(fā)生了轉(zhuǎn)向，這些是通過Rac-Arpin-Arp2/3抑制通路與Rac-WAVE-Arp2/3激活通路共同調(diào)控實(shí)現(xiàn)的[16]。同時(shí)，大量的遺傳學(xué)證據(jù)表明，Arp2/3復(fù)合體及其激活因子如真菌肌球蛋白2I是真菌中肌動(dòng)蛋白形成微絲不可缺少的因素[12]。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Arp2/3復(fù)合體主要定位于運(yùn)動(dòng)細(xì)胞的前導(dǎo)邊緣，尤其是在短的肌動(dòng)蛋白微絲的分支處，而細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與細(xì)胞的前導(dǎo)邊緣密切相關(guān)，這也間接地證明了Arp2/3復(fù)合體是肌動(dòng)蛋白多聚化中必不可少的因素[17]。在某些情況下Arp2/3復(fù)合體的缺失將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，例如，在釀酒酵母和裂殖酵母中將Arp2/3復(fù)合體的基因敲除后將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的生長缺陷甚至死亡[18]。

Hudson以及Zallen等發(fā)現(xiàn)Arp2/3復(fù)合體基因發(fā)生突變后，將破壞細(xì)胞皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞骨架的組織形成，而且一些肌動(dòng)蛋白依賴性的生物學(xué)過程如細(xì)胞的內(nèi)吞作用也會(huì)受到抑制，Arp3和ARPC1亞基發(fā)生突變的果蠅在成蟲之前就會(huì)死亡，而且在胚胎期會(huì)發(fā)生肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)缺陷以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。此外，他們還發(fā)現(xiàn)Arp2/3復(fù)合體在卵細(xì)胞的形成以及眼的發(fā)生中都具有重要的作用。在體外培養(yǎng)細(xì)胞中顯微注射Arp2/3復(fù)合體的抗體后可抑制板狀偽足的運(yùn)動(dòng)[12,19]。內(nèi)皮細(xì)胞的粘著連接對(duì)于細(xì)胞分化、組織完整性的維持以及重塑等生理和病理過程都是極其重要的，其關(guān)鍵取決于VE-鈣粘蛋白/連環(huán)蛋白復(fù)合體以及它們與肌動(dòng)蛋白微絲細(xì)胞骨架的相互作用，新的研究報(bào)告表明，Arp2/3復(fù)合體和它的核化促進(jìn)因子對(duì)于維持內(nèi)皮的屏障功能和對(duì)已有的細(xì)胞連接的重塑具有重要作用[20]。Arp2/3復(fù)合體的肌動(dòng)蛋白核化和交叉連接作用對(duì)于許多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的構(gòu)建以及通過細(xì)胞質(zhì)去移動(dòng)核內(nèi)體和細(xì)胞內(nèi)的病原體是必須的，這些結(jié)構(gòu)包括板狀偽足和吞噬泡等[8]。

4 Arp2/3復(fù)合體與腫瘤

腫瘤細(xì)胞的侵潤性受腫瘤—基質(zhì)相互作用的調(diào)控，在結(jié)直腸癌中，Arp2/3復(fù)合體在基質(zhì)細(xì)胞附近表達(dá)，它的形成提高了基質(zhì)細(xì)胞與成瘤細(xì)胞之間的運(yùn)動(dòng)性，進(jìn)而為這兩種細(xì)胞的侵潤性提供更適合的環(huán)境，這很大程度上與腫瘤細(xì)胞中P53在核內(nèi)的積累以及CD10在基質(zhì)中的表達(dá)有關(guān)，研究結(jié)果表明Arp2/3復(fù)合體受到腫瘤—基質(zhì)相互作用的調(diào)控并且與結(jié)直腸癌的侵潤性有關(guān)[21]。

在胰腺癌中檢測Arp2/3復(fù)合體亞基的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，ARPC3和ARPC4是復(fù)合體中最高表達(dá)的亞基，而ARPC1B和ARPC2表達(dá)水平最低，siRNA沉默Arp2/3復(fù)合體亞基后發(fā)現(xiàn)這些亞基表現(xiàn)出細(xì)胞特異性特征，但是大多數(shù)細(xì)胞的遷移能力降低了，尤其是ARPC4亞基敲降后，所研究的胰腺癌細(xì)胞的遷移性都降低了，Hs700T和HPAFII細(xì)胞遷移性降低的程度最顯著，與LUC(Luciferase transfected)對(duì)照組相比，其降低程度分別為50%和68%，這是首次發(fā)現(xiàn)ARPC4影響細(xì)胞遷移性，在以上腫瘤中，Arp2/3復(fù)合體在腫瘤細(xì)胞的遷移及侵潤中起著重要作用[21]。這些研究結(jié)果表明，Arp2/3復(fù)合體對(duì)細(xì)胞正常功能的維持是不可缺少的。

5 展望

Arp2/3復(fù)合體介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白核化在細(xì)胞的多種生理活動(dòng)中都發(fā)揮著重要作用，例如，細(xì)胞的內(nèi)吞和遷移以及侵潤等生理過程。盡管其介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白核化的方式已基本闡明，但具體機(jī)制尚需在細(xì)胞、分子等水平上做更進(jìn)一步的研究。ARPC4作為該復(fù)合體的組成成員之一，與ARPC2構(gòu)成該復(fù)合體的中心，在該復(fù)合體的生物學(xué)功能上扮演重要角色，目前對(duì)于ARPC4的結(jié)構(gòu)，功能有了一定的了解，但對(duì)于它的具體作用機(jī)制以及在腫瘤中的生物學(xué)作用還需進(jìn)一步研究。

癌癥是全球人口的第一位死因，近年來，對(duì)腫瘤的監(jiān)測，預(yù)后以及治療等方面都有了很大的突破，但腫瘤的徹底治療仍然是一個(gè)很大的難題。根據(jù)中國衛(wèi)生部發(fā)布的資料顯示，全國每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬例，癌癥發(fā)病率為285.91/10萬，全國腫瘤死亡率為180.54/10萬，每年因癌癥死亡病例達(dá)270萬例，而且死亡率也在逐年上升，人們對(duì)腫瘤的關(guān)注度也是逐年上升，并從不同的角度去理解病因和尋求治療方案[23,24]。Arp2/3復(fù)合體是一個(gè)新型的腫瘤標(biāo)志分子，但對(duì)Arp2/3復(fù)合體沒有一個(gè)綜合性的了解，并且大多數(shù)研究者只關(guān)注Arp2/3復(fù)合體的分子特點(diǎn)以及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，對(duì)其組成亞基蛋白卻缺乏相應(yīng)的了解。本文綜述了Arp2/3復(fù)合體，希望能夠?qū)δ[瘤的前期預(yù)測和分子治療有一定的指導(dǎo)作用。

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Research progress of the Arp2/3 complex in tumors*

Su Xiao-Juan, Wang Si-Yang, Huo Yong-Xu, Li Xiao-Xue, Shao Xing, Yang Chun-Lei△

(Department of Medical Cell Biology, Life Science of Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

四川省中醫(yī)藥管理局科研項(xiàng)目(編號(hào)：2012-F-024)

蘇小娟，女，碩士研究生，主要從事腫瘤生物學(xué)研究，Email：1289677468@qq.com。

△通訊作者：楊春蕾，女，副教授，主要從事腫瘤生物學(xué)研究，Email：ycl_108@163.com。

2015-1-29)