張喆，胡遠(yuǎn)想，劉偉麗，賀玉曉，李雙，張慧敏，趙文，朱寧

(1河北大學(xué)，河北保定071000;2保定市第一中心醫(yī)院)

?；撬崾且环N含硫的β氨基酸，在體內(nèi)具有多種生理學(xué)功能。近年研究表明，牛磺酸還是一種良好的心血管保護(hù)劑，當(dāng)機(jī)體缺乏牛磺酸時(shí)可導(dǎo)致多種心血管疾病的發(fā)生。糖尿病心肌病是糖尿病的常見并發(fā)癥和死亡原因。目前認(rèn)為，引起糖尿病心肌病的主要原因是心肌細(xì)胞糖脂代謝紊亂、鈣調(diào)節(jié)異常、氧自由基損傷、心肌局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活以及微血管病變等。而?；撬峥赏ㄟ^調(diào)節(jié)上述機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用。本文結(jié)合文獻(xiàn)就牛磺酸對糖尿病患者心肌保護(hù)作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 改善糖代謝異常

正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞供能物質(zhì)ATP主要來自糖酵解和葡萄糖、游離脂肪酸的氧化。研究發(fā)現(xiàn)，?；撬峥纱龠M(jìn)大鼠脂肪細(xì)胞的糖酵解及肝糖原合成［1］。此外，高血糖能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)mRNA轉(zhuǎn)錄［2］，導(dǎo)致心肌組織局部GLUT4表達(dá)障礙，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)異常，引起心肌能量代謝障礙、心肌結(jié)構(gòu)和功能改變。Camargo等［3］研究報(bào)道，胰島素存在時(shí)牛磺酸不但能增加氧利用，還能通過增強(qiáng)磷酸果糖激酶活性來增加糖酵解，通過提高糖原合成酶1活性及降低糖原磷酸化酶活性來促進(jìn)糖原合成。Roos等［4］研究發(fā)現(xiàn)，牛磺酸可特異性、可逆性地結(jié)合純化的人胰島素受體，通過促進(jìn)胰島素與其受體的相互作用發(fā)揮胰島素樣效應(yīng)。以上研究表明，?；撬岬囊葝u素樣效應(yīng)在糖尿病患者體內(nèi)胰島素相對或絕對不足時(shí)具有代償作用。

此外，牛磺酸還具有抑制胰島B細(xì)胞凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)，?；撬岣深A(yù)可使胰島細(xì)胞凋亡程度明顯減輕，且該保護(hù)作用呈一定的劑量依賴性［5］。Lee等［6］研究指出，?；撬峥赏ㄟ^降低凋亡相關(guān)基因bax、Fas表達(dá)，提高抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)來抑制糖尿病大鼠胰島細(xì)胞的凋亡。近年 Kim等［7］對OLETF大鼠補(bǔ)充牛磺酸12周發(fā)現(xiàn)，其胰島細(xì)胞大量破壞，與普通糖尿病大鼠無明顯差異。因此認(rèn)為，牛磺酸可以抑制胰島細(xì)胞凋亡，但并不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的胰島細(xì)胞損傷。

2 改善脂代謝異常

糖尿病患者常伴隨脂代謝異常，包括TG、LDL、VLDL升高及HDL降低。糖尿病患者持續(xù)的高血糖狀態(tài)使LDL非酶糖化和氧化修飾水平升高，進(jìn)而損害肝細(xì)胞受體對LDL的識別或降低其親和力，使LDL的清除減少，具有毒性的氧化性LDL在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致心肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝功能異常、肌漿網(wǎng)Ca2+泵活性降低、Na+-K+泵活性降低、Na+-Ca2+交換降低、Ca2+離子通道異常等。同時(shí)，胰島素分泌減少或胰島素抵抗對脂肪細(xì)胞的抑制作用減弱，使脂質(zhì)顆粒及一些代謝中間產(chǎn)物(如三酰甘油等)在心肌組織中聚集增加，進(jìn)一步促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大和心功能不全的發(fā)生，最終致心肌舒縮功能障礙。

有研究發(fā)現(xiàn)，?；撬峥赏ㄟ^提高脂蛋白酯酶的活性加速血清中TG的分解，劑量依賴性降低血清TG、升高HDL水平，還可直接或間接影響與HDL代謝有關(guān)的酶和蛋白質(zhì)，進(jìn)而增加其轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力［8，9］。Larsen 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥大鼠血清HDL明顯下降，而VLDL水平顯著上升，且Apo A-I作為高密度膽固醇的重要組成成分，在肝臟中的基因表達(dá)也顯著下降，補(bǔ)充?；撬岷罂墒股鲜鲋笜?biāo)恢復(fù)正常水平。

3 減輕氧自由基損傷

糖尿病患者體內(nèi)過多的自由基可攻擊生物膜上的不飽和脂肪酸，導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，進(jìn)而引起細(xì)胞功能和代謝的紊亂。與其他組織相比，心肌組織中的自由基清除酶較少，故心肌容易遭受氧自由基的攻擊而發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的改變。已有研究證明，?；撬峥梢蕴岣邫C(jī)體抗氧化能力，特異性清除氧自由基，從而起到保護(hù)心肌的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，健康老年大鼠給予牛磺酸灌胃4周，其血清和肝組織超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶及總抗氧化能力活性均明顯高于對照組，而過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物丙二醛(MDA)水平則明顯下降，表明?；撬峥娠@著提高老年大鼠機(jī)體抗氧化能力抑制脂質(zhì)過氧化［11］。Wang等［12］研究發(fā)現(xiàn)，用?；撬犷A(yù)處理可顯著增強(qiáng)1型糖尿病大鼠的左心室收縮和舒張功能，增強(qiáng)SOD活性、血紅素加氧酶-1蛋白表達(dá)及PKB磷酸化水平，表明?；撬峥赏ㄟ^提高心肌抗氧化功能而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Zhang等［13］通過連續(xù)注射鐵劑誘導(dǎo)大鼠肝功能不全模型，牛磺酸可改善肝功能，減少細(xì)胞凋亡，減輕肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高抗氧化酶的活性，進(jìn)而保護(hù)肝臟功能，將牛磺酸形象地稱為“自由基的清道夫”。

4 調(diào)節(jié)Ca2+異常

目前普遍認(rèn)為，在糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展過程中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)異常具有重要作用。其中，Ca2+清除減慢對細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載以及心肌舒張充盈速度延緩具有重要作用。

近年研究表明，?；撬峥赏ㄟ^提高細(xì)胞膜上Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性以及抑制細(xì)胞膜上電壓依賴性Ca2+通道開放，使Ca2+內(nèi)流減少并釋放增加，從而加速Ca2+清除、抑制Ca2+超載。張曉丹等［14］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量?；撬釋κ鎻埿孕牧λソ?DHF)大鼠心肌細(xì)胞膜Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性降低有顯著拮抗作用，并降低心肌細(xì)胞游離Ca2+、拮抗Ca2+超載，從而顯著改善DHF大鼠的心肌舒張功能;同時(shí)發(fā)現(xiàn)，小劑量?；撬釋a2+超載有促進(jìn)作用，不能用于DHF的治療。萬福生等［15］發(fā)現(xiàn)，牛磺酸不僅可抑制燒傷大鼠細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，還可提高心肌肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取率、減少Ca2+庫動(dòng)員、抑制線粒體Ca2+超載，從而對線粒體及心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能起到保護(hù)作用。Schaffer等［16］發(fā)現(xiàn)，高濃度牛磺酸可阻斷心肌缺血/在再灌注時(shí)由于Na+-Ca2+交換引發(fā)的Ca2+內(nèi)流，從而減輕心肌細(xì)胞Ca2+超載。

5 減輕微血管病變

糖尿病患者心肌微小血管病變在糖尿病心肌病的發(fā)展過程中具有重要作用。首先，血管的結(jié)構(gòu)存在異常，主要表現(xiàn)在心肌小動(dòng)靜脈基底膜廣泛增厚、毛細(xì)血管密度減少、通透性改變，導(dǎo)致血管周圍纖維化及內(nèi)皮下層增生，最終引起心肌細(xì)胞損傷和間質(zhì)纖維化。其次，冠狀動(dòng)脈小血管儲血減少，心肌對缺氧耐受力下降，從而促使糖尿病心肌病的發(fā)生。最后，血管內(nèi)皮功能障礙，并在長期高血糖刺激下，發(fā)生血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加、各種細(xì)胞因子表達(dá)增加，從而引起凝血亢進(jìn)、血栓形成，最終加重血管內(nèi)皮損傷，促使糖尿病心肌病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板中的牛磺酸可抑制其凝集，防止血小板膠原性聚集而引起的栓塞，有助于預(yù)防心肌損害［17］。

許多研究表明，細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)介導(dǎo)循環(huán)中的白細(xì)胞趨邊滾動(dòng)，黏附至血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，并進(jìn)一步游走至內(nèi)皮下間隙，最終促使動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊形成。血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1作為氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的特異性受體，在1型糖尿病大鼠中可增加其活性氧和MDA等過氧化脂質(zhì)的生成，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，繼而引起AS的發(fā)生。增多的ox-LDL可以使非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)水平增加、二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)酶活性下降，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［18］;補(bǔ)充?；撬岷罂娠@著增強(qiáng)DDAH的活性、降低ADMA水平，預(yù)防其誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Wang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，?；撬峥稍鰪?qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管擴(kuò)張劑對乙酰膽堿的反應(yīng)性，并降低ox-LDL、sICAM-1及LOX-1、ICAM-1 的表達(dá)，表明?；撬峥筛纳?型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能紊亂。Zeng等［20］認(rèn)為，?；撬峥赏ㄟ^抑制高糖引起的視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞活性氧生成增多和Ca2+聚集，從而達(dá)到預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的目的。Casey等［21］發(fā)現(xiàn)，?；撬峥擅黠@抑制急性高糖血癥誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和ICAM-1的表達(dá)，減少過多白細(xì)胞產(chǎn)生的炎性物質(zhì)對心臟的損害。另外，Zeng等［20］還發(fā)現(xiàn)，高糖可引起血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)表達(dá)增加及酪氨酸激酶2表達(dá)下降，而牛磺酸可劑量依賴性地降低上述指標(biāo)的變化，進(jìn)而減輕高糖對視網(wǎng)膜微血管的損傷。

6 減輕AngⅡ引起的心肌損害

糖尿病心肌病發(fā)病的不同時(shí)期均表現(xiàn)為心肌局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)、AngⅡ水平增加。Li等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與腹腔注射AT2受體激動(dòng)劑和蒸餾水的大鼠比較，腹腔注射?；撬岬拇笫笮募〗M織AT2 mRNA和蛋白表達(dá)明顯降低、Bcl-2表達(dá)明顯升高，表明牛磺酸可通過下調(diào)AngⅡ表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)糖尿病大鼠心肌的作用。另外，王艷春等［23］發(fā)現(xiàn)，?；撬峥梢酝ㄟ^促進(jìn)p27的表達(dá)、提高CFb iNOS-NO系統(tǒng)的活性、部分拮抗AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)，而抑制CFb增殖和膠原含量增加，因此可以預(yù)防糖尿病患者AngⅡ水平增加而引起的心肌纖維化。

綜上所述，?；撬峥蓪π募〖?xì)胞糖脂代謝紊亂、鈣調(diào)節(jié)異常、氧自由基損傷、心肌局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活以及微血管病變等方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，能預(yù)防和改善糖尿病引起的心臟損傷，為其應(yīng)用于糖尿病心肌損傷的治療提供了一定理論依據(jù)。

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