王珍珍 陳良良

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院·杭州 310053）

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康并危及人類生命，《2012中國腫瘤登記年報(bào)》顯示已經(jīng)超越了心腦血管疾病成為致死疾病的第一位。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的首要原因，控制轉(zhuǎn)移是決定癌癥患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。在眾多影響腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的因素中，MMP與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系極為密切。MMP活性的增加與肺、乳腺、胃、結(jié)腸、胰腺等多種惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，其導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞突破基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)組成的包膜屏障，從而促進(jìn)癌細(xì)胞侵潤或轉(zhuǎn)移［1-2］。如何抑制MMP，是抗腫瘤轉(zhuǎn)移需解決的關(guān)鍵性問題。中藥是我國寶貴的資源，在抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物開發(fā)中具有巨大的潛力。從中藥中尋找抑制MMP，抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的藥物，對推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化具有重要的意義。近年中藥在此研究取得了一系列的進(jìn)展，其作用也在眾多研究中得到驗(yàn)證?，F(xiàn)將這些研究進(jìn)展綜述如下：

1 單味中藥

郭繼龍[3]在烏梅、椿皮對小鼠移植肉瘤生長的影響的研究中發(fā)現(xiàn)烏梅、椿皮可抑制MMP的表達(dá)，改善腫瘤的異型性。高靜東等[4]將荷瘤肺癌小鼠隨機(jī)分為清熱解毒藥組、養(yǎng)陰藥組、健脾藥組、補(bǔ)腎藥組及對照組， 結(jié)果顯示清熱解毒類中藥（半枝蓮、白花蛇舌草、石上柏、蒲公英等）更能降低肺癌組織分泌的MMP，抑制小鼠 Lewis 肺癌的轉(zhuǎn)移，清熱解毒組的抑瘤率高于其它組。黃健飛[5]在丹參注射液對荷瘤小鼠生長轉(zhuǎn)移及MMP 表達(dá)的影響研究中發(fā)現(xiàn)，丹參注射液可明顯降低腫瘤組織MMP的表達(dá)，減少lewis 肺癌小鼠的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目。

2 中藥單體

王心華等發(fā)現(xiàn)[6]，大黃素處理人高轉(zhuǎn)移巨細(xì)胞肺癌PG細(xì)胞，細(xì)胞的侵襲力明顯下降，MMP-2和MMP-9的分泌也顯著下降，說明大黃素可通過降低MMP分泌抑制細(xì)胞外基質(zhì)降，從而使PG細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)能力下降。孫鵬達(dá)[7]研究發(fā)現(xiàn)桂枝提取物能夠抑制大腸癌細(xì)胞MMP-2 和 MMP-9 的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的黏附、浸潤和遷移能力，明顯抑制大腸癌的復(fù)發(fā)、增殖和轉(zhuǎn)移。陳曉鋒等[8]研究金蕎麥Fr4對Lewis小鼠肺癌中MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)金蕎麥能夠下調(diào)MMP的表達(dá),抑制肺癌的生長和轉(zhuǎn)移。Shao ZM等[9]實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素對MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞具有明顯的抗侵襲作用，這種作用可能和其下調(diào)腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞分泌的蛋白酶,使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)受抑制有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[10]茶多酚能抑制HT-1080細(xì)胞的侵襲能力，抑制HT-1080細(xì)胞分泌蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解。陸振東研究表明[11],苦參堿能夠顯著抑制胃癌細(xì)胞MKN-45中MMP的分泌，抑制MMP從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移。卷柏[12]的提取物能夠下調(diào)MMP-2、MMP-9和u-PA在高轉(zhuǎn)移性A549和Lewis肺癌細(xì)胞中的表達(dá),并且呈劑量依賴的關(guān)系。劉炳亞等[13]研究表明苦馬豆素對胃癌轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用,對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移具有較高抑制率,主要是增加金屬蛋白酶組織抑制物基因的轉(zhuǎn)錄和IV型膠原酶的表達(dá)。研究報(bào)道[14-16]，白藜蘆醇能夠抑制宮頸癌侵襲和轉(zhuǎn)移，主要是抑制MMP-2,MMP-9的活性、mRNA與蛋白的表達(dá),上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1),TIMP-2的活性、mRNA及蛋白表達(dá)水平。朱寶芹等[17]認(rèn)為,鯊魚軟骨素能抑制MMP-9蛋白表達(dá)、減少腫瘤組織內(nèi)微血管生成和促進(jìn)E-鈣粘蛋白表達(dá)等，從而抑制肺癌小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移率。

3 復(fù)方中藥

馮利等[18]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑肺瘤平Ⅱ號(hào)藥（主要由黃芪、西洋參、桃仁、紅花、重樓、白花蛇舌草組成 ）,可降低腫瘤組織MMP-9的含量,提高TIMP-1的含量。中草藥Sho-saiko-to[19]通過調(diào)節(jié)MMP水平抑制因子的平衡,顯著降低惡性黑色素瘤在腦、腎臟及肝臟的轉(zhuǎn)移率,抗黑色素瘤增殖及轉(zhuǎn)移。李春杰等[20]發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰方（由生黃芪，太子參，生白術(shù)，茯苓，北沙參，麥冬 ，天冬，女貞子，石上柏，石見穿，白花蛇舌草組成）能夠顯著下調(diào)肺癌MMP-9 的表達(dá) ，影響 TIMP-1 的表達(dá) ，具有抑瘤作用和抑制肺轉(zhuǎn)移的作用。李樹奇研究發(fā)現(xiàn)[21],由苦參、沙參、人參等組成的3參沖劑可抑制肺癌患者黏附分子、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及MMP的表達(dá),降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,阻斷了腫瘤細(xì)胞的黏附,從而減少了腫瘤的轉(zhuǎn)移。黃俢燕等[22]在“松友飲”（黃芪、枸杞、山楂、龜甲、丹參組成）對肝癌細(xì)胞的影響的研究，發(fā)現(xiàn)MMP-2活性變化與“松友飲”劑量呈依賴性下降趨勢，能明顯下調(diào)MMP-2的活性,抑制肝癌細(xì)胞的侵襲性。陳璐[23]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎化瘀解毒方藥（由補(bǔ)骨脂、莪術(shù)、大黃、粉防己、全瓜萎等藥物組成）能降低 MMP-9 蛋白的表達(dá)，降低Lewis 肺癌小鼠肺癌轉(zhuǎn)移數(shù)目，而且協(xié)同化療藥可起增效作用。沈敏鶴等[24]研究結(jié)果表明安體優(yōu)(主要黃芩、天冬、淫陽藿等組成)通過提高TIMP2/MMP2 mRNA比率抑制BM和ECM降解，抑制腫瘤細(xì)胞的侵潤和轉(zhuǎn)移。王治寬等［25］研究了中藥參七湯對肺腺癌LA/759 細(xì)胞株的小鼠肺癌組織中MMP-9 表達(dá)水平的影響，結(jié)果表明：中藥參七湯可顯著降低肺癌小鼠肺組織 MMP-9 的表達(dá)，從而預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，改善肺癌小鼠的全身情況。肖艷[26]對人胃癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，消痰散結(jié)方（主要由半夏、南星組成）可降低腫瘤細(xì)胞MMP2 的表達(dá)，上調(diào)TIMP-2的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞對周圍組織的浸潤或遠(yuǎn)處組織的轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語

中藥抑制MMP抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究，可為探索中藥抗腫瘤作用機(jī)制提供一個(gè)新的思路。近年來,中藥在此取得了一定的成績, 某些藥物的研究已表現(xiàn)出良好的開發(fā)應(yīng)用前景，并將有力推動(dòng)抗腫瘤轉(zhuǎn)移新藥的深入研究。但很多的研究僅僅局限于實(shí)驗(yàn)性的研究，中藥抗轉(zhuǎn)移的臨床研究仍存在著較大的難度。相信隨著研究方法的改進(jìn)和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的提高，中藥抑制MMP抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)理研究會(huì)有更大進(jìn)展。

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