洪俊強(qiáng)　朱鵬

臨床抗HBV在肝細(xì)胞癌防治中的研究進(jìn)展

洪俊強(qiáng)朱鵬

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，絕大部分CHB患者在新生兒及青少年期被感染而導(dǎo)致的慢性化，其中約20％～40％的男性及15％的女性可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。全世界超過(guò)3.5億人罹患CHB，國(guó)際性指南均強(qiáng)烈推薦對(duì)CHB患者進(jìn)行篩查、評(píng)估及治療以減少HBV感染所致肝病進(jìn)展為肝硬化（liver cirrhosis，LC）、肝衰竭及HCC［2］。CHB的治療藥物主要包括核苷（酸）類(lèi)似物（nucleoside analog，NA）與聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，PEG IFN），治療時(shí)機(jī)的選擇取決于感染所處自然史階段及疾病進(jìn)展情況。免疫清除、HBeAg陰性肝炎活動(dòng)期或已進(jìn)展為肝硬化是臨床上主要的藥物干預(yù)階段。由于cccDNA在肝細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)存在，目前并沒(méi)有抗病毒藥物可根除HBV的感染［3］?？共《局委煹闹饕康娜允亲畲笙薅燃伴L(zhǎng)時(shí)間的抑制HBV DNA復(fù)制，從而有效改善CHB患者遠(yuǎn)期預(yù)后，降低進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。為此，現(xiàn)就抗HBV治療在HCC防治中的應(yīng)用綜述如下。

一、NA用于HCC的預(yù)防

眾多研究證明了NA用于HBV相關(guān)HCC的預(yù)防效果。但現(xiàn)有研究更多是基于如拉米夫定（lamivudine，LAM）及阿德福韋酯（adefovir，ADV）的第一代NA療效的分析，而對(duì)HCC發(fā)生率的影響常受限于較高的臨床耐藥率。近來(lái)，一些研究也關(guān)注了替諾福韋（tenofovir、TDF）、恩替卡韋（entecavir，ETV）及替比夫定（telbivudine，LDT）治療對(duì)HCC發(fā)病率的影響，結(jié)果顯示這類(lèi)藥物優(yōu)良的療效及安全性，其高耐藥屏障也極大的拓展了臨床應(yīng)用范圍。

LAM是臨床應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的治療CHB的NA，在一些資源匱乏地區(qū)仍是臨床一線用藥，因此其對(duì)CHB患者進(jìn)展為肝硬化及HCC的影響也得到較為深入的研究。Liaw等［4］早期完成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）顯示，LAM可顯著降低HBV相關(guān)肝硬化患者HCC發(fā)生率。這項(xiàng)針對(duì)亞太地區(qū)患者的研究隨訪時(shí)間達(dá)到15年，將CHB患者651名，隨機(jī)分為L(zhǎng)AM組（100mg/d）（n=436）及對(duì)照組（n= 215），結(jié)果顯示LAM組發(fā)生HCC的概率較安慰劑對(duì)照組降低了51％（3.9％vs.7.4％，P=0.047）。另一方面，Papatheodoridis等［5］的隊(duì)列研究（HEPNET.Greece研究）中，HBe Ag陰性患者（n=818）接受不低于12個(gè)月的LAM治療，由于LAM的高耐藥率，只有28％患者獲得長(zhǎng)期抑制病毒，49％在病毒突破后更換為ETV或聯(lián)合ADV治療，代償期肝硬化患者HCC的5年發(fā)病率仍高達(dá)9.2％，失代償肝硬化甚至達(dá)到19.3％，遠(yuǎn)高于無(wú)肝硬化的3.2％。研究者發(fā)現(xiàn)即使通過(guò)LAM治療獲得長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制，患者仍存在進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是存在肝硬化基礎(chǔ)的CHB患者。Hadziyannis等［6］探討了單用ADV治療HBeAg陰性CHB患者的長(zhǎng)期療效（隨訪5年），結(jié)果顯示67％的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答（＜1000拷貝/m L），其HCC發(fā)病率為3％。在Papatheodoridis等［7］系統(tǒng)回顧中包含4項(xiàng)單用LAM或LAM聯(lián)合ADV治療研究，結(jié)果顯示在中位隨訪時(shí)間達(dá)46月（32～108月）時(shí)，治療組的HCC發(fā)病率為2.8％，未治療組為6.4％。研究也證實(shí)了無(wú)論是否接受抗病毒治療，有肝硬化（10.8％）較無(wú)肝硬化（0.5％）都有更高的HCC發(fā)生率。

由于耐藥率較高，LAM不再是CHB患者的首選標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，更多高耐藥屏障的藥物（ETV、TDF等）已廣泛應(yīng)用于臨床［2］。TDF及ETV治療1年可使90％的患者HBV DNA降至檢測(cè)下限，持續(xù)治療可保持血清病毒無(wú)法檢出，且耐藥率較低［8］。雖然尚無(wú)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶訰CT來(lái)確定ETV治療是否可延遲或阻止HCC的發(fā)生，但是已有大量研究分析了ETV用于HCC預(yù)防的潛在價(jià)值。最近日本學(xué)者Hsaka等［9］的研究中，納入了472名初始ETV治療患者（有組織活檢結(jié)果），同時(shí)匹配了1143名1973年至1999年之間未接受治療的CHB患者作為對(duì)照。ETV組5年累計(jì)HCC發(fā)生率為3.7％，對(duì)照組為13.7％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。較對(duì)照組而言，ETV可顯著降低HCC的5年發(fā)生率（HR=0.37，95％CI：0.15 ～0.91；P=0.030）。同時(shí)，多因素分析顯示年齡、酗酒、肝硬化基礎(chǔ)、HBeAg陽(yáng)性及血小板＜150 000/m L與HCC發(fā)生相關(guān)；但只有ETV治療與HCC發(fā)生率降低顯著相關(guān)（HR= 0.23，P=0.001）。Singal等［10］的薈萃分析中分析了目前主要NA對(duì)HCC發(fā)病率的影響，共納入49項(xiàng)研究的10 025名CHB患者，其中5 946名LAM治療，1 929名ADV治療，879 名ETV治療，657名TDF及616名替比夫定，其中465名（1.3％）患者發(fā)生了HCC。盡管數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較為顯著，而且作者無(wú)法證實(shí)不同NA治療對(duì)HCC發(fā)病率影響的差異。存在肝硬化基礎(chǔ)、高齡及病毒血癥未被控制卻是HCC發(fā)生的更重要因素，而使用的NA種類(lèi)并不重要。Gordon等［11］對(duì)2 671名慢性HBV感染患者的電子健康數(shù)據(jù)分析顯示，接受抗HBV治療的HCC其HR為0.39，95％CI為0.27～0.56（P＜0.001）。在亞組分析中，通過(guò)對(duì)基線肝硬化指標(biāo)的校正后發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療與HCC低發(fā)生率相關(guān)（HR=0.24，95％CI：0.15 ～0.39，P＜0.001），達(dá)到完全病毒抑制的患者HCC發(fā)生率可降低約50％?？梢源_定的是，有肝硬化的患者（特別是高齡），即使接受了抗病毒治療仍存在較高的HCC風(fēng)險(xiǎn)，需長(zhǎng)期進(jìn)行監(jiān)控。如Park等［12］的研究中納入了360名初治的韓國(guó)CHB患者（無(wú)肝硬化），其中70.6％的患者使用LAM治療，8.7％接受ETV及6.5％接受TDF治療。5年隨訪時(shí)，8.1％發(fā)生了肝硬化，1.1％發(fā)生肝功能失代償，4.3％發(fā)生HCC。來(lái)自全球多地區(qū)的報(bào)道數(shù)據(jù)在關(guān)于NA對(duì)HCC的影響上都是一致的，因此，對(duì)于老年或有肝硬化基礎(chǔ)的CHB患者，通過(guò)NA治療達(dá)到持續(xù)的HBV DNA抑制對(duì)于降低HCC發(fā)生率是十分有必要的。但是對(duì)于沒(méi)有肝硬化的年輕患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)HCC的影響仍是未知。

二、IFN用于HCC的預(yù)防

在PEG IFN未廣泛用于臨床前，對(duì)CHB患者的治療更多的是基于常規(guī)IFN的應(yīng)用。常規(guī)IFN治療對(duì)CHB患者進(jìn)展為HCC發(fā)病率的影響一直存在爭(zhēng)議，不同的研究顯示出了差異較大的結(jié)果。導(dǎo)致研究偏倚的原因包括基于常規(guī)IFN的研究人為排除了重型肝炎患者，而這些患者常常是HCC的高發(fā)人群。Sung等［13］完成的12項(xiàng)研究（1997～2007年）的薈萃分析中，包含了1 292名使用IFN的患者及1 450名對(duì)照，顯示IFN治療患者較對(duì)照組HCC發(fā)生率降低34％（RR：0.66；95％ CI：0.48～0.89）。不足的是薈萃分析中只納入1項(xiàng)RCT研究，隨訪時(shí)間也只有4.7～8.9年。Lin等［14］研究了233例使用IFN治療的HBe Ag陽(yáng)性患者（8.1％有肝硬化），同時(shí)匹配了233名對(duì)照，隨訪顯示治療組患者HCC發(fā)生率較對(duì)照組降低（2.7％vs.12％，P＜0.01）。Poynard等［15］的薈萃分析納入13項(xiàng)研究共含707例CHB患者，結(jié)果顯示IFN的治療可以有效的減緩CHB患者的纖維化進(jìn)程，在未出現(xiàn)肝硬化的前提下減少肝硬化的發(fā)生，從而降低HCC的發(fā)生。

盡管使用常規(guī)IFN獲得的病毒持續(xù)抑制可顯著降低HCC發(fā)生率（尤其是針對(duì)肝硬化患者），但是IFN也可導(dǎo)致肝硬化患者出現(xiàn)急性失代償，因此使患者獲益減少［16］。因?yàn)閷?duì)HBV感染患者是否進(jìn)展為HCC的觀察需要相當(dāng)長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，所以現(xiàn)有的顯示對(duì)患者進(jìn)展為HCC有影響的大部分研究都是使用標(biāo)準(zhǔn)IFN的治療（IFN應(yīng)用于臨床的時(shí)間較早）。但是目前臨床上CHB患者的治療中IFN已被PEG IFN所取代。而關(guān)于PEG IFNα治療降低HCC發(fā)生率的獲益較為矛盾，患者治療時(shí)是否存在肝硬化基礎(chǔ)對(duì)結(jié)果影響較大。對(duì)于那些使用IFN治療后未能獲得病毒抑制的患者仍存在著較高的進(jìn)展為肝硬化及HCC的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上推薦及時(shí)更換NA來(lái)進(jìn)行治療［17］。

三、抗病毒治療與HCC復(fù)發(fā)

手術(shù)切除及腫瘤局部消融是HCC治療的重要措施，然而即使外科上的完全切除，也有約70％的患者在5年內(nèi)可出現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)，早期是出現(xiàn)復(fù)發(fā)，晚期甚至出現(xiàn)新的腫瘤［18］。到目前為止，沒(méi)有被證明有效的輔助治療方法可用于降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。已有研究證實(shí)，HCC手術(shù)后的高水平的HBV病毒血癥與HCC復(fù)發(fā)呈顯著的正相關(guān)［19］。此外，HBV基因C型較B型復(fù)發(fā)率更高、核心蛋白C增強(qiáng)子突變更增高HCC復(fù)發(fā)概率。大量的回顧性研究證明，NA治療獲得病毒抑制是降低HCC復(fù)發(fā)的有效保證。Yin等［20］RCT研究顯示，高HBV載量（≥104拷貝/m L）可作為HCC手術(shù)后不佳總體生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）的預(yù)測(cè)因素，NA治療可顯著改善患者總體生存率；對(duì)RCT隊(duì)列的多變量COX分析顯示，抗HBV治療（NA）降低HCC復(fù)發(fā)率及HCC相關(guān)病死率，HR分別為0.48及0.26。與對(duì)照組相比，接受NS治療的患者早期復(fù)發(fā)率及術(shù)后6個(gè)月時(shí)的肝臟功能均可得到顯著改善。

Zhang等［21］最新薈萃分析，探討了IFN用于HCC（包含HCV及HBV引起）有效治療（手術(shù)或消融）后復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示IFN可降低HCC相關(guān)病死率及早期復(fù)發(fā)率，但對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著影響，特別對(duì)HBV相關(guān)HCC患者而言，IFN降低病死率的效果要優(yōu)于降低復(fù)發(fā)率。Huang等［22］研究也顯示了相似的結(jié)果。Yang等［23］回顧性研究中，551名患者，其中204名在手術(shù)后接受了抗病毒治療，顯示抗病毒治療可降低41％的手術(shù)后HCC復(fù)發(fā)率（OR：0.625；95％CI：0.448～0.873；P=0.006）。相反，一項(xiàng)141名患者的回顧性研究中，相較于未治療的對(duì)照組，HCC患者徹底手術(shù)切除后再使用NA治療，雖然總體生存率得到顯著提高，但是隨訪5年的復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著差異［24］。LAM是一種用于持續(xù)抑制病毒的候選治療方案，但是持續(xù)病毒血癥陽(yáng)性或耐藥的存在可對(duì)HCC的復(fù)發(fā)造成影響，因而需要更為有效的治療方法。Yin等［20］RCT研究，觀察了HCC手術(shù)后抗病毒治療的作用，163名患者隨機(jī)被分為L(zhǎng)AM治療組（如果耐藥加用ADV或換用ETV）及無(wú)治療對(duì)照組，LAM治療患者在手術(shù)后1周內(nèi)開(kāi)始治療，多變量分析顯示抗病毒治療與HCC復(fù)發(fā)率降低52％有著顯著相關(guān)（HR：0.48；95％CI：0.32～0.70），并可降低74％因HCC相關(guān)的死亡概率（HR：0.26；95％CI：0.14～0.50）。異常的病灶（包含微小病灶及肉眼可見(jiàn)的結(jié)節(jié)）可能是HCC的前兆性病變。對(duì)這類(lèi)病灶的早期檢測(cè)對(duì)于確定HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)測(cè)HBV抗病毒治療影響HCC發(fā)生的臨床效果有著十分重要的價(jià)值［25］。對(duì)于接受了如射頻消融治療的HCC患者，術(shù)后使用ETV也可顯著降低新發(fā)HCC病變的出現(xiàn)及復(fù)發(fā)［26］?；谶@些研究認(rèn)為，HCC切除（或消融）后接受抗HBV治療對(duì)于防止HCC的復(fù)發(fā)也是十分有效的。

四、問(wèn)題及展望

慢性HBV感染是導(dǎo)致肝硬化及HCC的重要原因之一，目前認(rèn)為，通過(guò)抗HBV治療達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)抑制及肝臟病理改善對(duì)于防止HCC的形成有著重要意義。HCC手術(shù)（切除或局部消融）后的抗病毒治療有助于降低HBV的再燃及肝衰竭的發(fā)生。NA及IFN是現(xiàn)有的應(yīng)用最廣泛的抗HBV藥物，但不同的人群存在一定的療效差異。隨著抗HBV治療與HCC防治關(guān)系研究的深入，未來(lái)可能會(huì)更加關(guān)注用于HCC手術(shù)或化療抗HBV治療的作用，獲取更為嚴(yán)密的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床。

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2015-04-07）

（本文編輯：馮珉）

521000 廣東潮州 解放軍第一八八醫(yī)院腫瘤科（洪俊強(qiáng)）；解放軍75211部隊(duì)醫(yī)院內(nèi)科（朱鵬）

朱鵬，Email：tougaozhu001@163.com