陳成偉

·述評(píng)·

祝賀我國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》問(wèn)世

陳成偉

藥物性肝損傷（DILI）是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝功能衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀(guān)、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

我國(guó)人口眾多，臨床藥物種類(lèi)繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，且應(yīng)用傳統(tǒng)中草藥、天然藥、保健品和膳食補(bǔ)充劑等較為隨意甚至濫用，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問(wèn)題和DILI的認(rèn)知尚不充分，這些均成為當(dāng)前DILI發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)的重要原因。因此，DILI越來(lái)越引起醫(yī)藥界、制藥業(yè)、食品和藥品管理部門(mén)及公眾的重視。

美國(guó)于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（druginduced liver injury network，DILIN），并啟動(dòng)了多中心合作的DILI前瞻性研究，2012年10月發(fā)布了Liver Tox 網(wǎng)站 （http://www.livertox.nih.gov），2014年6月美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）出臺(tái)了全球首個(gè)特異質(zhì)型 DILI臨床指南［8］。2012年11月9日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組與美國(guó)DILIN 簽署了US-DILIN和CH-DILIN合作協(xié)議。在國(guó)家“十二五”重大科技專(zhuān)項(xiàng)（課題編號(hào)：2012ZX09303-001）的組織和努力下，中國(guó)藥物性肝病專(zhuān)業(yè)性網(wǎng)站 Hepa Tox （http://www.hepatox.org）已于2014年6月14日正式運(yùn)行。Liver Tox和Hepa Tox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見(jiàn)藥物的肝損傷信息，這些信息為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)有多個(gè)臨床專(zhuān)業(yè)發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)，但其相應(yīng)描述不盡一致，且證據(jù)選擇和評(píng)估缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開(kāi)展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家在認(rèn)真系統(tǒng)總結(jié)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，歷時(shí)1年2個(gè)月，經(jīng)數(shù)百次交換意見(jiàn)和5次大討論，最終力求公正和獨(dú)立地形成《藥物性肝損傷診治指南》。

指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見(jiàn)的級(jí)別（見(jiàn)表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見(jiàn)表2）逐一進(jìn)行評(píng)估，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀(guān)的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

發(fā)病機(jī)制強(qiáng)調(diào)了適應(yīng)性免疫攻擊?；谑軗p靶細(xì)胞類(lèi)型，DILI的臨床分型除傳統(tǒng)的肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型外，增加了目前并不少見(jiàn)的肝血管損傷型。該型靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門(mén)靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類(lèi)型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD），紫癜性肝?。≒H），巴德-基亞里綜合征（BCS），可引起特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化、門(mén)靜脈栓塞和肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等。

因果關(guān)系評(píng)估方案中，以充分理由推薦了RUCAM量表，并據(jù)我國(guó)情況，略作修訂。對(duì)國(guó)際上急性DILI的嚴(yán)重程度分級(jí)，結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)也略作修正。為便于臨床診斷，提出了DILI診斷流程圖，并推薦了DILI的規(guī)范診斷格式。

關(guān)于治療，針對(duì)目前臨床有過(guò)度用藥情況，提醒了DILI時(shí)肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性；指出目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。即使在抗結(jié)核等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療。

指南建議推動(dòng)DILI大數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)。

鑒于1.5萬(wàn)字的指南篇幅所限，寫(xiě)作組還編寫(xiě)了1本10萬(wàn)余字的《藥物性肝損傷診治指南解讀》，以期對(duì)當(dāng)前所認(rèn)識(shí)的DILI流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理改變、臨床類(lèi)型和表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷、治療原則、預(yù)防和管理進(jìn)行全面描述，指南解讀將于2015年10月由上?？萍汲霭嫔绯霭?。希望指南解讀能對(duì)指南有一個(gè)良好的補(bǔ)充，對(duì)肝病相關(guān)臨床和基礎(chǔ)工作者了解DILI的診治現(xiàn)狀和進(jìn)展有所裨益。

祝賀我國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》問(wèn)世，衷心感謝所有參與撰寫(xiě)者的高度負(fù)責(zé)精神、智慧的貢獻(xiàn)和辛勤的勞動(dòng)！

2015-09-30）

（本文編輯：錢(qián)燕）

200235 南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心