張青青　張軼清

摘要：雌激素是調節(jié)女性生理功能的主要化學物質，當機體內環(huán)境紊亂時，可能使某些敏感的靶組織、器官或細胞發(fā)生異常改變，甚至增殖與癌變[1]。子宮是雌激素發(fā)生生物學效應的靶器官，其功能、代謝及細胞增殖均受到雌激素的調節(jié)和影響。宮頸作為雌激素的靶組織之一同樣受到雌激素的周期性影響。盡管宮頸作為靶器官對雌激素是高度敏感的，但對于雌激素與宮頸癌的關系一直以來成為國內外學者爭議的熱點。

關鍵詞：雌激素；雌激素受體；宮頸癌；HPV感染

宮頸癌是最常見婦科惡性腫瘤，是全球女性腫瘤的第二大死亡原因，近年來其發(fā)病年齡有年輕化趨勢，目前宮頸癌的發(fā)病機制尚不明確[2-4]。HPV作為宮頸癌的主要發(fā)病原因已逐漸被廣泛接受，它作為主要的致癌因素，但絕不是唯一的致癌因素。大量研究證實患者在單純感染高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）會持續(xù)很多年，或僅發(fā)展成為臨床癌前病變，極少一部分發(fā)展成為宮頸癌。這提示除了HR-HPV感染以外，可能還有其他因素參與細胞發(fā)生惡變[5，6]。宮頸組織中存在雌、孕激素受體，雌激素能促進宮頸鱗狀上皮增殖及宮頸間質生長，誘導鱗-柱交界外移，宮頸黏膜外翻，與酸性的陰道環(huán)境共同作用，可促使宮頸黏膜上皮出現(xiàn)灶狀化生。在致病因子存在的情況下，良性化生過程可向惡性病變轉化，形成宮頸上皮內瘤變，部分發(fā)展為浸潤性宮頸癌?，F(xiàn)將雌激素與宮頸癌的關系做一綜述。

1內源性雌激素與宮頸癌的關系

現(xiàn)有流行病學調查提示，內源性雌激素有增加宮頸癌發(fā)生風險的可能[7，8]。雌激素是一組類固醇類化合物，在婦女的生育周期中非常重要。在女性體內主要有三種雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇。人體中最主要的雌激素是17β-雌二醇（Estrogen，E2）。有報道顯示雌激素不能刺激宮頸內口柱狀上皮細胞增殖，而可以刺激宮頸外口鱗狀上皮層細胞增殖。雌二醇還可使鱗柱狀上皮交界區(qū)對宮頸鱗狀細胞癌發(fā)生的信息極為敏感。王金桃等通過病例對照研究方法，對內源性雌、孕激素水平進行了測定，并分析其與宮頸癌發(fā)生的關系。結果顯示，宮頸癌組E2含量明顯高于兩對照組（子宮肌瘤組和正常人群組），無論絕經與否，雌二醇與宮頸癌的關聯(lián)性均有統(tǒng)計學意義，并呈劑量相關性。De Villiers研究認為，通過雌激素160r羥基化，可使HR-HPV的轉錄活性提高，而HPV陰性的OCs婦女未觀察到宮頸癌發(fā)生的危險性增加。在宮頸癌Sila細胞中E2能刺激E6/E7原癌基因的增殖、轉錄。這是由于雌激素屬于脂溶性物質，可透過細胞膜進入細胞內，在細胞內與胞漿受體結合，形成性激素胞漿受體復合體，進而與靶基因[HPVl6、18基因長控制區(qū)（10ngcontrol region，LCR）]上相應的激素應答元件（ERE）結合，上調HPVE6/E7基因的表達。與其研究結果相似，白麗霞等研究發(fā)現(xiàn)E2在低濃度時促進Hela細胞生長，使s期比例增加，高濃度的E2可明顯抑制Hela細胞的生長，并且能促進Hela細胞中HPVl8E7mRNA的表達，且隨著E2濃度的增加，HPVl8E7mRNA的表達增加，能促進HPV感染的宮頸癌細胞生長及細胞中HPVE7基因的表達，提示E2在HPV感染的宮頸上皮惡性轉化過程中可能起協(xié)同或促進作用。劉紅麗等探討17-β雌二醇（E2）對宮頸癌Hela細胞環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表達的影響。發(fā)現(xiàn)E2可促進Hela細胞COX-2表達，并進一步上調PCNA水平。鄒自英等研究顯示E2可以通過調節(jié)細胞周期和細胞內Ca2+離子濃度水平，從而調節(jié)宮頸癌Hela細胞的增殖活動，并且E2可能通過與ER相結合，將增殖信號傳入細胞內。趙樂等發(fā)現(xiàn)雌激素相關基因LIV-1基因的表達上調具有組織特異性，其可能參與了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，而與子宮內膜癌的進展無關。綜上，我們認為高雌激素可能是宮頸癌發(fā)生的一個誘因，而組織癌變后雌激素失去對宮頸上皮正常生長的調控，導致癌變的進一步發(fā)生。

2外源性雌激素與宮頸癌的關系

大量的研究已經證實，外源性雌激素可以增加宮頸癌發(fā)生的風險[9-12]?？诜茉兴帲∣Cs）是一種通過服用復合雌激素和孕激素來控制生育的方法。關于口服避孕藥與宮頸癌的相關性一直爭議不已。國際癌癥研究中心（IARC）的一項多中心病例對照研究結果顯示，使用OCs5～9年宮頸癌發(fā)生的危險性為不使用者的2.82倍，使用OCs10年以上者宮頸癌發(fā)生的危險性為不使用者的4.03倍[13]。同時也有學者研究顯示，應用口服避孕藥者及超過5年者發(fā)生宮頸癌的相對風險分別為1.4和2.1[14]。Salazar等通過對112例CINI-III及131例正常婦女進行研究，結果顯示使用口服避孕藥者發(fā)生宮頸病變的危險性升高（1.33，其95%CI為1.0-2.3）[15]。Lindstrom等研究顯示長期服用口服避孕藥與發(fā)生宮頸癌有關[16]。

3雌激素受體與宮頸癌的關系

受體是激素發(fā)生生理效應的重要的中介物質，同時也是激素與腫瘤發(fā)生聯(lián)系的關鍵環(huán)節(jié)。Chung SH等通過對感染HPV的宮頸癌小鼠模型的研究顯示雌激素受體是HPV感染導致宮頸癌的必要因素[17]。由于激素受體具有結構特異性、與激素結合親和力高等特點，導致不同激素與不同腫瘤發(fā)生關聯(lián)的生物現(xiàn)象。張曉波等通過研究顯示HR-HPV感染是誘發(fā)宮頸癌的首要啟動因素，ER在HPV感染引起宮頸癌早期起促進作用[18-20]。ER、PR與原癌基因c-erb-A之間具有較高的同源性[21]。體內雌、孕激素升高，可與c-erb-A結合，從而導致其發(fā)生突變或過度表達，引發(fā)宮頸病變或癌變。這似乎可以從分子生物學水平解釋宮頸癌與非宮頸癌患者之間，雖然激素受體水平的變化差異不大，但卻發(fā)生了不同性質疾病的現(xiàn)象。近年研究發(fā)現(xiàn)隨著CIN病變程度的增加，ERa的表達逐漸減弱，二者存在負相關的關系，表明ERa的表達減弱與宮頸病變進展有一定的關系[22]。目前已普遍認為，宮頸癌發(fā)病是由于機體處于高雌激素水平的狀態(tài)，而ER在宮頸癌組織中含量較低的原因，可能是由于宮頸癌患者體內雌激素水平較高，和相應受體結合導致了受體被大量消耗，因此含量較低PR在不同程度的宮頸病變組織中的表達情況。

4雌激素與HPV協(xié)同作用與宮頸癌的關系

關于HPV感染與雌、孕激素的協(xié)同作用已引起廣泛重視。高危性HPV感染是宮頸癌的一個主要病因，HR-HPV編碼E6和E7致癌因子，但不是唯一的因素[23]。Lambert等通過對HPV轉基因小鼠的研究顯示盡管HPV轉基因小鼠可自行發(fā)展為腫瘤，首先在皮膚，但是其很少發(fā)展為宮頸癌[24]。然而，HPV轉基因小鼠給予外源性雌激素處理后能有效的發(fā)展為宮頸癌[25，26]。據(jù)研究顯示C-fos和C-jun原癌基因的轉錄是在雌激素的刺激下形成的[27]。C-fos和C-jun組成的原癌基因蛋白能促進HR-HPV E6/E7的表達，這暗示E2在HR-HPV感染的細胞增殖的早期起作用。HR-HPV感染后，ER除了誘導病毒轉錄外，還可以使宮頸鱗狀上皮層的激素環(huán)境發(fā)生改變，ER下降，從而使細胞的防御能力下降，加快癌變的進程[28]。

關于雌激素與宮頸癌的相關性一直是備受研究者關注的，不同的研究其結論不同，但大量的臨床及實驗室研究已經顯示，雌激素在宮頸癌的發(fā)生中是一個協(xié)同因素，然而雌激素與HPV及其他因素的相互作用的分子機理仍需進一步研究。

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編輯/申磊