李俊聰　姚詠明　楊紅明

（1.解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2. 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復與組織再生重點實驗室暨皮膚損傷修復與組織再生北京市重點實驗室，北京 100048；3. 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷科，北京 100048）

燒傷后膿毒癥免疫功能障礙：從機制到臨床治療

李俊聰1,2,3姚詠明2楊紅明3

（1.解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2. 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復與組織再生重點實驗室暨皮膚損傷修復與組織再生北京市重點實驗室，北京 100048；3. 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷科，北京 100048）

膿毒癥是一種由感染所誘發(fā)的失控的、持久性全身炎癥反應[1]。許多臨床資料顯示，膿毒癥已成為大面積燒傷和嚴重創(chuàng)傷患者死亡的主要原因之一。傳統(tǒng)觀點認為早期失控的炎癥反應是導致患者死亡的主要原因，眾多針對膿毒癥早期治療的措施如液體復蘇、抗感染治療、營養(yǎng)及高級生命支持治療已有了長足進步，但燒傷膿毒癥和多器官損害的病死率仍居高不下。近年來，隨著人們對燒傷膿毒癥研究的深入，發(fā)現(xiàn)燒傷膿毒癥患者常伴有嚴重的免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)為對病原菌的反應無能及易感性明顯增加，由此導致的二次感染及相關并發(fā)癥已經(jīng)成為威脅患者生存的重要因素[2]。然而，時至今日對燒傷后膿毒癥狀態(tài)下機體免疫功能障礙的確切機制及其病理生理意義仍不明確，給燒傷膿毒癥患者的臨床救治帶來諸多困難[3]。因此，進一步探討燒傷后膿毒癥免疫紊亂機制，及時、準確地評價患者的免疫功能，對處于免疫抑制狀態(tài)的患者及早進行干預，從而防止二次感染所帶來的危害，已成為臨床醫(yī)生亟待解決的問題。本文擬對燒傷膿毒癥免疫功能障礙機制的研究進展進行綜述，為探討燒傷后膿毒癥的合理臨床治療措施提供新思路。

1　燒傷膿毒癥免疫功能障礙的病因及相關機制

燒傷伴有的劇烈疼痛、創(chuàng)面組織的壞死、液體丟失及隨之發(fā)生的休克、感染、應激等均可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過“神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡”直接或間接調節(jié)機體的免疫應答。燒傷后機體的免疫應答是復雜多變的，受打擊程度、機體自身情況、燒傷后的處理等多方面因素影響。

1.1燒傷后機體免疫功能障礙的病因學分析燒傷創(chuàng)面的變性、壞死組織是引發(fā)燒傷后免疫功能障礙的主要原因。創(chuàng)面的持續(xù)存在可直接激活凝血、纖溶、激肽和補體系統(tǒng)，使之產生大量的炎性介質，形成含有大量毒素和炎性介質的燒傷焦痂。燒傷患者常伴有休克和細胞供氧不全，而缺氧能顯著促使巨噬細胞產生炎性介質，持續(xù)抑制T淋巴細胞功能；全身性缺氧可導致快速的炎性反應。嚴重燒傷后存在著程度不同的創(chuàng)面感染和腸道細菌移位，進而導致內毒素血癥和血清TNF-α、高遷移率族蛋白B1（HMGBl）等多種促炎細胞因子水平顯著升高[4-5]?；颊咭蚋叽x而出現(xiàn)的營養(yǎng)素缺乏，治療過程中發(fā)生的水、電解質、酸堿平衡紊亂，血液制品輸入，多次麻醉手術以及局部和全身的抗微生物制劑使用等相關因素，均可對機體免疫功能產生不同影響?？梢姡瑖乐責齻蟠罅拷M織壞死、應激、休克、感染和營養(yǎng)缺乏等反應一起改變了機體免疫細胞和分子所處的微環(huán)境，進而造成燒傷后機體免疫功能障礙[6]。

1.2燒傷后機體免疫功能障礙的相關機制燒傷后免疫紊亂的機制包括如下幾個方面：神經(jīng)內分泌紊亂、炎性介質向抗炎因子漂移和淋巴細胞凋亡與麻痹。在探索燒傷膿毒癥發(fā)生機制的過程中,人們認識到機體并非一直處于促炎狀態(tài)，免疫功能紊亂與大量淋巴細胞凋亡及免疫受抑狀態(tài)密切相關。

1.2.1燒傷后神經(jīng)－內分泌紊亂對免疫的影響下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸系統(tǒng)在機體遭受打擊后的應激反應調控中有重要作用[7-8]。正常情況下，應激增加糖皮質激素（GC）分泌，激活海馬上的糖皮質激素受體，從而抑制促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)釋放。 燒傷患者對應激的GC反應遲鈍，通過對比檢驗燒傷患者與正常對照人群腦脊液CRF含量發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后者。燒傷后早期垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH ）增多，皮質醇的釋放量大大增加。血漿皮質醇水平在燒傷后第1天達到高峰，為正常濃度的2～6 倍。高濃度的皮質醇可抑制胸腺細胞攝取葡萄糖、溶解淋巴細胞，并促使淋巴組織解體。這是導致淋巴組織萎縮和免疫防御功能損害的主要原因之一。與此同時，燒傷后持續(xù)的過度炎癥反應又可抑制ACTH對皮質醇的促進作用，導致GC分泌減少，稱為“腎上腺功能相對不全”。炎性介質與組織或免疫細胞內的GC受體競爭，可直接下調GC受體的表達，造成GC抵抗。膿毒癥時GC能調控過度的炎癥反應，直接影響患者的病情發(fā)展和預后。臨床資料證實，許多燒傷膿毒癥患者呈現(xiàn)長時間高代謝、高消耗狀態(tài)，及時給予GC治療有助于改善患者預后[9]。

1.2.2燒傷后炎性介質對免疫的影響燒傷后人體抗原呈遞細胞包括樹突狀細胞（DC）、單核細胞、巨噬細胞和其他吞噬細胞很快被激活，它們通過抗原呈遞和分泌IL-12、TNF-α等細胞因子啟動免疫應答；Th細胞可分為Th1和Th2兩個亞群，Th1細胞主要分泌干擾素（IFN）-?、IL-2和TNF-α促進細胞免疫，Th2細胞則分泌IL-4、IL-10、IL-13等促進體液免疫[10]。在燒傷早期以Th1型細胞因子IFN-?、IL-2的分泌為主，隨著病情的發(fā)展,后期表現(xiàn)為Th2型細胞因子IL-4、IL-10的產生為主。由此可見，膿毒癥時發(fā)生Th細胞由Th1向Th2方向漂移是膿毒癥細胞免疫抑制的重要機制之一。

近年來在探索嚴重感染的發(fā)病機制中，人們發(fā)現(xiàn)HMGB1作為重要的晚期炎癥介質介導了內毒素的致死效應。嚴重創(chuàng)、燒傷后機體主要組織HMGB1表達廣泛、增高較晚，且持續(xù)時間較長，可顯著影響T淋巴細胞、DC和巨噬細胞免疫功能，并與膿毒癥所致多器官損害密切相關。大面積燒傷患者傷后血漿HMGB1含量與細胞免疫功能指標包括T淋巴細胞增殖活性、IL-2含量、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值呈顯著負相關,嚴重燒傷患者血漿HMGB1水平的持續(xù)升高對機體細胞免疫功能異常具有顯著影響。提示HMGB1與機體細胞免疫功能紊亂有關，HMGB1很可能是介導創(chuàng)、燒傷膿毒癥病理過程中失控性炎癥反應和免疫功能障礙的重要調節(jié)因子[11]。

1.2.3燒傷后細胞凋亡對免疫功能的影響眾多資料顯示，燒傷后機體免疫細胞功能障礙是膿毒癥發(fā)生與發(fā)展的重要基礎，使得機體不能組織有效的免疫防衛(wèi)，易罹患醫(yī)院內感染。隨著對膿毒癥免疫狀態(tài)及調節(jié)機制研究的日益深入，人們逐漸認識到，循環(huán)中DC及T淋巴細胞凋亡增加，Treg凋亡減少可能是膿毒癥免疫功能紊亂的關鍵環(huán)節(jié)[12]，這也是目前研究的熱點所在。

DC是體內重要專職抗原提呈細胞，其數(shù)量與膿毒癥發(fā)生發(fā)展關系密切。DC抗原呈遞能力下降及其數(shù)量減少是免疫功能障礙的重要機制之一。在動物實驗中觀察到，燒傷后大鼠脾臟及淋巴結中DC數(shù)量均有明顯減少；利用轉基因技術特異性消除小鼠體內DC后，膿毒癥動物死亡率明顯增加。DC凋亡導致自身成熟障礙、抗原提呈能力下降，還可誘導初始T細胞向負性調節(jié)細胞Treg分化。Treg在膿毒癥復雜的免疫調控網(wǎng)絡中主要發(fā)揮負向調控作用，加劇免疫無反應狀態(tài)。研究表明，膿毒癥大鼠CD4+CD25+Treg凋亡率顯著低于對照組和假手術組，而反映Treg免疫抑制效應的重要膜表面分子又頭翼狀螺旋轉錄因子(Foxp3)、T淋巴細胞毒性相關抗原(CTLA)-4表達和抑制性細胞因子IL-10分泌功能則顯著升高。嚴重燒傷可促進外周血Treg的免疫抑制功能成熟，并刺激大量抑制性細胞因子分泌，使機體免疫功能發(fā)生障礙甚至紊亂，特重度燒傷、并發(fā)膿毒癥及預后不良者表現(xiàn)更明顯[13]。

淋巴細胞是免疫反應中的核心功能細胞群，淋巴細胞功能失調是導致免疫功能障礙的重要因素?；A研究和臨床研究均顯示，膿毒癥時淋巴細胞對凋亡刺激的敏感性明顯增強，出現(xiàn)大量淋巴細胞凋亡。膿毒癥時盡管CD8+T淋巴細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的數(shù)目未減少，但CD4+T淋巴細胞和B淋巴細胞的數(shù)量明顯下降[14]。大量淋巴細胞凋亡誘發(fā)免疫應答反應受抑，對臨床患者預后及模型動物死亡率有直接影響。在臨床上，50%因膿毒癥而死亡的患者其外周血淋巴細胞抗凋亡蛋白Bcl-2表達明顯下降，淋巴細胞凋亡顯著增加。在家兔腹腔感染所致膿毒癥模型中，術后4 h外周血淋巴細胞明顯凋亡，且凋亡率與動物預后密切相關。因此，免疫細胞凋亡是膿毒癥免疫功能失調的重要病理生理基礎，具有重要的理論意義和實用價值。

2　燒傷膿毒癥時機體免疫功能狀況的監(jiān)測

傳統(tǒng)觀念認為失控性炎癥反應是膿毒癥的主要病理機制，所以早期大量研究試圖通過拮抗TNF-α 或 IL-lβ等促炎因子達到治療膿毒癥的目的，但結果令人失望。近年來人們對免疫功能紊亂在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要性日益重視，免疫調節(jié)治療日益成為研究熱點。從免疫學角度來講，有效的免疫干預前必須要對患者免疫功能進行準確及時的評價。嚴重燒傷后膿毒癥病理生理過程復雜，其高病死率可能與免疫監(jiān)測手段和調理措施缺乏有關。因此，建立有效的免疫功能評價手段，有助于盡早識別嚴重感染和及時進行免疫干預。

2.1固有免疫功能的監(jiān)控嚴重創(chuàng)傷可導致中性粒細胞對吞入異物的殺滅能力嚴重受抑，對表達調理素結合受體的中性粒細胞數(shù)量及其吞入異物的殺滅活性進行測定，有助于判斷免疫狀況。嚴重感染時，單核細胞TNF-α 分泌減少、人白細胞抗原(HLA-DR)及共刺激分子CD80/86 表達降低，抗原提呈能力減弱。單核細胞是常用的免疫功能分析指標之一。燒傷面積大于30%TBSA的嚴重燒傷患者CD14+單核細胞HLA-DR表達于傷后早期即顯著下降，且持續(xù)于較低水平，提示大面積燒傷可引起機體長時間免疫功能低下[15]。并且嚴重燒傷并發(fā)膿毒癥患者的HLA-DR結合抗體量于傷后逐步下降，而非膿毒癥患者傷后第5天后持續(xù)升高。動態(tài)定量監(jiān)測單核細胞HLA-DR的表達對于了解燒傷患者免疫功能狀態(tài)及預后判斷極有幫助。

2.2適應性免疫功能的監(jiān)控膿毒癥時主要以細胞免疫紊亂為主，表現(xiàn)為T淋巴細胞的功能失調：體外細胞增殖反應明顯抑制；IL-2、IFN-?、IL-17分泌減少，IL-10分泌增多；細胞表面CD28表達和T細胞受體密度下降；抑制性表面分子PD-1、TLA4表達明顯增多。此外還有CD4+CD25+調節(jié)性T細胞比例升高，Thl/Th2比值和CD4+/CD8+T細胞比例的異常改變等。膿毒癥時機體出現(xiàn)Thl向Th2漂移的免疫反應，明顯損害了細胞免疫功能[16]。不同于HLA-DR，T細胞的這些免疫指標由于缺乏統(tǒng)一的標準和簡單易行的方法很難在臨床推廣。近年來研究報道，通過流式細胞術監(jiān)控主要免疫效應細胞比例和表型的改變已少量應用于臨床，是未來指導臨床免疫干預的一個發(fā)展方向[17]。

3　燒傷膿毒癥臨床治療新思路

燒傷膿毒癥是微生物侵襲引起機體反應的綜合表現(xiàn)，一旦演變?yōu)槟摱拘孕菘嘶蚨嗥鞴俟δ苷系K綜合征（MODS），則治療困難、預后極差，需要針對發(fā)病誘因和發(fā)病機制給予預防性治療。

3.1燒傷膿毒癥時針對神經(jīng)-內分泌紊亂的干預措施燒傷膿毒癥時機體交感神經(jīng)處于持續(xù)高活動水平，造成過度的應激反應，機體處于興奮性中毒和高消耗狀態(tài)，不利于機體有效地組織免疫防御。因此，早期適時的人工干預交感神經(jīng)興奮性可能有利于膿毒癥的遠期預后。此外，針對腎上腺功能不全、高血糖和胰島素抵抗的治療也具有一定免疫調節(jié)作用[18]，β2腎上腺素能受體激動劑在一些炎性疾病中應用已有一定成效，其在膿毒癥中的潛在作用還在研究之中。

3.2針對細胞因子的干預治療

3.2.1集落刺激因子近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）可在一定程度上改善膿毒癥患者免疫功能， GM-CSF可通過促進造血細胞的存活、增殖和分化，提高中性粒細胞/單核細胞、DC的數(shù)量而改善免疫功能。GM-CSF能夠增加膿毒癥大鼠外周血中單核細胞HLA-DR的表達和炎性介質的合成。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者給予GM-CSF治療，其外周血單核細胞TNF-α分泌明顯增加，醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率明顯下降[19]。

3.2.2IFN-?IFN-?主要來源于活化的輔助性T(Th)細胞和自然殺傷(NK)細胞，可誘導抗原提呈細胞主要組織相容復合體(MHC)-I/II表達，活化單核/巨噬細胞，促進IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性介質分泌而增強免疫功能。IFN-?可激活中性粒細胞、NK細胞，刺激血管內皮細胞和白細胞合成黏附分子，促進Th1并抑制Th2細胞活化與增殖。研究證實嚴重感染患者給予IFN-?治療后，免疫抑制狀態(tài)得到有效改善，病原體得以清除[20]。

3.2.3IL-7和IL-15膿毒癥時IL-7可通過多種途徑活化T淋巴細胞、改變T淋巴細胞無能狀態(tài)、促進T淋巴細胞受體分化、增加細胞黏附分子表達，提升機體免疫功能，從而減少機會病原菌感染。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-7治療后外周血中CD4和CD8細胞數(shù)量明顯增加，脾臟和外周淋巴結中T淋巴細胞增加了50%[21]。IL-15的主要功能是促進效應T細胞和記憶性T細胞的活化和發(fā)育，促進中性粒細胞的存活。動物實驗發(fā)現(xiàn)IL-15治療可有效較少膿毒癥小鼠T淋巴細胞的凋亡[21]。IL-7和IL-15提升T淋巴細胞功能的作用，為膿毒癥免疫調節(jié)治療提供了新的信息。

3.3針對細胞表面共抑制分子的干預

3.3.1PD-1和PD-L1的拮抗劑PD-1是T淋巴細胞表面的共抑制性刺激因子，通過與其配體PD-L1結合抑制T淋巴細胞活化和增殖。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者PD-1表達明顯上調，與T淋巴細胞功能異常密切相關。特異性阻斷PD-1通路可降低感染導致的病死率。抑制PD-L1能夠恢復單核細胞的功能，抑制T淋巴細胞凋亡。臨床觀察發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者循環(huán)血中T淋巴細胞表面PD-l表達明顯增加，動物實驗證實阻斷PD-1通路可提高膿毒癥大鼠的存活率，提升病原微生物的清除率。另據(jù)報道，PD-1及其配體表達水平與血漿IL-10水平及膿毒癥患者的病死率、院內感染發(fā)生率呈正相關，提示PD-1/PD-L1表達水平可較好地反映患者的免疫狀態(tài)[22]。

3.3.2CTLA-4拮抗劑CTLA-4是T淋巴細胞表面的另一類抑制共刺激分子。研究表明，膿毒癥小鼠CD8+T細胞、CD4+T細胞和調節(jié)性T細胞表面CTLA-4表達明顯增多。膿毒癥小鼠給予CTLA-4特異性拮抗抗體治療后，其T淋巴細胞凋亡率明顯減少，存活率明顯增加[23]。這些研究提示針對CTLA-4通路的特異性干預同樣可以改善T淋巴細胞免疫功能，進而改善膿毒癥預后。

3.4干細胞干細胞在膿毒癥中的免疫調節(jié)作用目前尚處在實驗階段。干細胞具有減輕組織損傷、促進受傷組織修復、免疫調節(jié)、抗感染及抗細胞凋亡等功能。研究證實給膿毒癥小鼠注射人骨髓間充質干胞(MSCs)后，膿毒癥小鼠炎性反應和死亡率均下降，IL-10水平增高。研究發(fā)現(xiàn)，給予膿毒癥模型小鼠靜脈注射MSCs，與對照組比較，IL-10、TNF-α和IL-6水平降低，肝腎功能得到改善，血管滲漏性減輕，小鼠存活率增加[24]。MSCs可通過與循環(huán)中免疫細胞相互作用而重新調整機體免疫反應，從而改善膿毒癥時的免疫反應。

4　展 望

目前燒傷膿毒癥免疫功能紊亂已日益受到人們重視。今后很有必要針對嚴重燒傷后免疫功能障礙發(fā)生機制、免疫監(jiān)測和干預途徑等一系列重要科學問題，深入探討免疫功能障礙在燒傷膿毒癥發(fā)病中的確切作用與臨床意義，并提出新的可行的診斷標準及針對性臨床干預措施。這將是今后燒傷免疫研究的主攻方向。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 014

國家自然科學基金資助(81372053)

楊紅明，主任醫(yī)師（E-mail：hmyang126@126.com）

（2015-11-30）