唐園園, 侯小鋒, 王　, 鄒建剛

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院 普內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029;

2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

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血清N-末端腦鈉肽、胱抑素C與慢性心衰患者左心室重構(gòu)的相關(guān)性

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院 普內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029;

2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

摘要:目的探討血清N-末端腦鈉肽(NT-proBNP)、胱抑素C(CysC)與慢性心力衰竭患者心功能、左室重構(gòu)的相關(guān)性。方法入選慢性心衰(CHF)患者60例，根據(jù)紐約心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組。20例體檢健康者作為對(duì)照組。測(cè)定血清NT-proBNP和CysC濃度。根據(jù)CHF患者血清胱抑素C濃度中位數(shù)，分為胱抑素C正常組(CysC濃度<1.5mg/L)和胱抑素C升高組(CysC濃度>1.5mg/L)。通過超聲心動(dòng)圖測(cè)量相關(guān)指標(biāo)并計(jì)算心室重構(gòu)指標(biāo)即左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行組間比較，并分析血清N-末端腦鈉肽(NT-proBNP)、血清胱抑素C與心室重構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果①CHF患者血清NT-proBNP、CysC、顯著高于對(duì)照組 (P<0.01或P<0.05)。不同NYHA心功能分級(jí)中NT-proBNP、CysC、LVMI數(shù)值逐漸增高，各組間均有顯著性差異(P<0.01)。②CysC升高組NT-proBNP、LVEDd、LVMI較CysC正常組高，CysC升高組LVEF較CysC正常組低(P<0.01)。③Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平與LVMI呈正相關(guān)(P<0.01);CHF患者血清NT-proBNP水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論NT-proBNP和CysC水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度及左室重構(gòu)相關(guān)。

關(guān)鍵詞:心力衰竭;N-末端腦鈉肽原; 胱抑素C; 左室重構(gòu)

CorrelationbetweenserumN-terminalpro-brain

慢性心力衰竭(CHF)是由于神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活所導(dǎo)致的心臟收縮與舒張功能障礙，致使心臟泵血功能減退，現(xiàn)已明確促使心力衰竭發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)[1]。心力衰竭時(shí)內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌激素和細(xì)胞因子激活促進(jìn)心室重構(gòu)[2]。研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽(BNP)主要由心室肌細(xì)胞分泌，在心衰患者診斷治療以及預(yù)后中廣泛應(yīng)用。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)與BNP有相似的生理功能，具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性良好等特點(diǎn)。胱抑素C是低分子量非糖基化的堿性蛋白質(zhì)，研究[3]發(fā)現(xiàn)胱抑素C(CysC)參與了慢性心力衰竭的病理生理過程，促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。本研究通過檢測(cè)CHF患者血清中胱抑素C和N端腦鈉肽前體濃度，探討NT-proBNP、CysC與慢性心力衰竭的心功能分級(jí)以及左室重構(gòu)敏感指標(biāo)左心室質(zhì)量指數(shù)(LMVI)的關(guān)系。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2012年9月—2014年9月本院心血管內(nèi)科住院治療，經(jīng)過病史采集、體格檢查、超聲心動(dòng)圖等檢查確診為CHF的60例患者，均符合Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)，男36例，女24例，年齡52～85歲。其中缺血性心肌病23例、擴(kuò)張型心肌病35例、瓣膜性心臟病2例。在心衰組中按紐約心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組，Ⅱ級(jí)19例、Ⅲ級(jí)28例、Ⅳ級(jí)13例。對(duì)照組：正常對(duì)照組為選取健康體檢者20例，年齡50～65歲，均除外心、肝、腎等器官疾病。所有病例排除6個(gè)月內(nèi)合并急性心肌梗死或急性心肌炎；3個(gè)月內(nèi)患不穩(wěn)定型心絞痛；1個(gè)月內(nèi)曾行血管重建術(shù)；合并急性心包炎、急性心肌炎、肺動(dòng)脈栓塞、急性腦梗死、心源性休克、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈狹窄、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、自身免疫疾病、嚴(yán)重感染或血液疾病。2組在年齡、性別構(gòu)成比上無顯著差異，具有可比性。

1.2　方法

血清生化指標(biāo)測(cè)定：所有病例均空腹采外周血5 mL，清晨均于靜息狀態(tài)下自肘靜脈取2 mL非抗凝血，高速離心(3 000 r/min)15 min取上層血清置-70℃冷凍保存。采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心法測(cè)定NT-proBNP，藥盒為羅氏NT-proBNP免疫測(cè)定試劑盒。應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)血清CysC濃度，試劑盒為北京利德曼公司提供的CysC商品試劑盒；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清胱抑素C水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。根據(jù)CHF者血清胱抑素C濃度中位數(shù)，分為胱抑素C正常組(胱抑素C<1.5 mg/L)和胱抑素C升高組(胱抑素C>1.5 mg/L)。

超聲心動(dòng)圖相關(guān)參數(shù)檢測(cè)：由本院超聲科醫(yī)師應(yīng)用美國惠普S5500型彩色多普勒超聲診斷儀，對(duì)入選者進(jìn)行超聲檢查。患者取左側(cè)臥位，取心尖四腔心切面，利用改良Simpson單平面法計(jì)算LVEF；測(cè)量左室舒張末期室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)以及左房?jī)?nèi)徑(LAD)。左室質(zhì)量(LVM)根據(jù)Devereux公式[4], LVM(g)=1.04[(IVST+PWT+LVEDd)3-(LVIDd)3]-13.6。左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM/體表面積。Teichholz校正公式計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)。各參數(shù)均從同一心動(dòng)周期來取，計(jì)算3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間顯著性檢驗(yàn)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，兩樣本比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，兩變量之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　CHF組與對(duì)照組NT-proBNP以及胱抑

素C(CysC)水平的比較

CHF患者血清NT-proBNP、CysC水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01), 隨著心功能級(jí)數(shù)的遞增，NT-proBNP水平逐漸增高，各組間均有顯著性差異(P<0.01)。CysC水平隨著心功能分級(jí)增加亦逐漸升高。見表1。

2.2　各組患者心超心室重構(gòu)指標(biāo)LVMI、LVEDD測(cè)定結(jié)果比較

CHF患者心超指標(biāo)LVM、LVMI、LVEDd顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，Ⅳ級(jí)組LVM、LVMI、LVEDd高于Ⅲ級(jí)組，Ⅲ級(jí)組LVM、LVMI高于Ⅱ級(jí)組(P<0.05)；Ⅲ級(jí)組LVEDd與Ⅱ級(jí)組比較無明顯差異(P>0.05)。Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)組LVEF低于Ⅱ級(jí)心功能組及對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表1　各組NT-proBNP和CysC水平的表達(dá)情況比較

與對(duì)照組比較, **P<0.01; 與CHF Ⅱ級(jí)組比較，##P<0.01; 與CHF Ⅲ級(jí)組比較, △P<0.05, △△P<0.01。

表2　各組心超指標(biāo)LVMI、LVEDD、LVEF的比較

與對(duì)照組比較，**P<0.01; 與CHF Ⅱ級(jí)組比較, ##P<0.01; 與CHF Ⅲ級(jí)組比較, △△P<0.01。

2.3　胱抑素C正常組和胱抑素C升高組NT-proBNP及心超指標(biāo)比較

血清CysC升高組NT-proBNP、LVM、LVMI數(shù)值高于血清CysC正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 血清CysC升高組LVEF低于血清CysC正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3　2組血清胱抑素C與NT-proBNP及心超指標(biāo)比較

與CysC升高組比較，**P<0.01。

2.4　CHF組血清NT-proBNP、Cysc表達(dá)水平與LVMI的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平與LVMI呈正相關(guān)(分別為r=0.532,P<0.01;r=0.216,P<0.01); CHF患者血清NT-proBNP水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.268,P<0.01), CysC水平與LVEF無明顯相關(guān)(P>0.05)。

3討論

CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，是一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化[1-3], 心臟壓力或容量負(fù)荷增加導(dǎo)致心室壁張力升高，可促進(jìn)心室心肌細(xì)胞大量分泌BNP[4-5]。BNP能夠使神經(jīng)系統(tǒng)興奮，同時(shí)使垂體加壓素及內(nèi)皮素的釋放受到抑制，從而抑制心室重構(gòu)。心力衰竭患者由于有效循環(huán)血量減少，腎臟血液灌注不足，通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行代償，加重腎功能損傷，血液中CysC水平增高，生理?xiàng)l件下CHF發(fā)作時(shí)胱抑素C可從心肌細(xì)胞釋放出來對(duì)組織蛋白酶的活性起到調(diào)節(jié)作用[6]。NT-proBNP是心室肌細(xì)胞合成的前腦鈉肽(BNP)前體，切除一個(gè)信號(hào)肽后形成氨基酸激素原proBNP，之后被蛋白酶水解為32個(gè)氨基酸的有生物活性的BNP以及76個(gè)氨基酸無生物活性的N端片段即N端腦鈉肽前體[7]，NT-proBNP具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管效應(yīng)，同時(shí)可抑制醛固酮分泌及腎素的活性[8-9]。

心室重構(gòu)包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達(dá)，心肌細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化。當(dāng)心肌膠原降解大于合成時(shí)，導(dǎo)致原有生理膠原支架的破壞[10]。半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶B、S、K)及半胱氨酸蛋白酶抑制劑(如胱抑素C)也參與到膠原的降解過程，CysC的最主要功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，通過參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑，抑制彈力纖維的破壞和促進(jìn)膠原纖維的降解，影響血管壁和心室的重塑[11]。研究者認(rèn)為CysC是腎功能不全的敏感性指標(biāo)。CysC與各種心臟系統(tǒng)疾病終末期心力衰竭密切相關(guān)。CysC可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制反饋抑制膠原蛋白合成，二者共同參與心力衰竭心室重構(gòu)的過程。

本研究顯示，CHF組患者血漿NT-proBNP水平明顯高于健康人，CHF患者血漿NT-proBNP水平與NYHA心功能分級(jí)呈正相關(guān)，與LVMI呈正相關(guān)。心室壁張力的明顯變化是導(dǎo)致NT-proBNP含量升高的主要原因。如發(fā)生明顯的左室重構(gòu)且表現(xiàn)為左室心腔的擴(kuò)大和心功能的減退，NT-proBNP水平會(huì)明顯代償性增高。許多臨床研究[12]顯示, NT-proBNP與心功能NYHA分級(jí)有相關(guān)性，是預(yù)測(cè)CHF患者住院率和病死率的危險(xiǎn)因子。國外研究[13-14]亦顯示，在普通人群中，NT-proBNP的表達(dá)與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，而與左心室質(zhì)量呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果相一致。因而NT-proBNP水平是評(píng)價(jià)心功能以及左室重構(gòu)的有效指標(biāo)。

本研究顯示慢性心衰患者不同NYHA心功能分級(jí)中CysC、LVMI數(shù)值逐漸增高，各組間均有顯著性差異。CysC升高組NT-proBNP、LVEDd、LVMI較CysC正常組高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平與LVMI呈正相關(guān)，這與國外Lassus等[15]研究一致。Patel等[16]相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)，Cysc亦與左心室肥大及其體積增加密切相關(guān)，伴隨著心功能改善，CysC水平也相應(yīng)的下調(diào)，這也提示了CysC對(duì)慢性心力衰竭的作用體現(xiàn)在心室重構(gòu)方面。研究表明反映心功能的指標(biāo)BNP與反映腎功能的指標(biāo)CysC之間存在顯著的正相關(guān)，并用于評(píng)價(jià)心衰嚴(yán)重程度和心室重構(gòu)，從而為臨床早期診斷治療慢性心力衰竭提供了新的生物指標(biāo)。

綜上所述，血清N-末端腦鈉肽和胱抑素C是評(píng)估心力衰竭程度和心室重構(gòu)的良好指標(biāo)，能很好地對(duì)心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，為臨床治療提供理論指導(dǎo)依據(jù)。

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natriureticpeptide,serumcystatinCandleft

ventricularremodelinginpatients

withchronicheartfailure

TANGYuanyuan1,2,HOUXiaofeng2,WANGYao2,ZOUJiangang2

(1. Department of General Internal Medicine, Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu, 210029; 2. Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu, 210029)

ABSTRACT:ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetweenserumN-terminalpro-brainnatriureticpeptide(NT-proBNP)，cystatinCandleftventricularremodelinginpatientswithchronicheartfailure(CHF).MethodsAtotalof60patientswithCHFweredividedintothreegroupsbasedonthestandardofNewYorkHeartAssociationClassification,and20healthyvolunteerswereselectedascontrolgroup.SerumNT-proBNPandcystatinC1evelsweredetected.Leftventricularmassindex(LVMI)andleftventficularejectionfraction(LVEF)werecalculatedbyechocardiography.CorrelationbetweenserumNT-proBNP,cystatinCandleftventricularremodelinginpatientswithCHFwereanalyzed.ResultsLevelsofNT-proBNP、LVMIandcystatinCinpatientswithCHFweresignificantlyhigherthanthoseofcontrolgroup(P<0.01orP<0.05).LevelsofNT-proBNP、LVMIandLVEDdingroupwithhigherconcentrationofcystatinCweresignificantlyhigherthanthatofgroupwithnormalconcentrationofcystatinC(P<0.01).PearsoncorrelationanalysisshowedthattheLevelsofNT-proBNPandcystatinCwerepositivelycorrelatedwithLVMI(P<0.01).ConclusionSerumNT-proBNPandcystatinCarecorrelatedwithcardiacfunctionandleftventricularremodeling.

KEYWORDS:chronicheartfailure;N-terminalpro-brainnatriureticpeptide;cystatinC;leftventricularremodeling

通信作者:鄒建剛,E-mail:jgzou@njmu.edu.cn

收稿日期:2015-06-13

中圖分類號(hào):R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)24-059-04

DOI:10.7619/jcmp.201524018