李　新　劉　薇　牛　冰

作者單位：450003 河南省鄭州市鄭州人民醫(yī)院乳腺外科

小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦對乳腺癌蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預防價值

李新劉薇牛冰

作者單位：450003 河南省鄭州市鄭州人民醫(yī)院乳腺外科

【摘要】目的小劑量聯(lián)合使用卡維地洛及坎地沙坦對預防乳腺癌輔助化療中的蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的心臟毒性的臨床應用效果及毒副作用。方法選擇56例接受乳腺癌化療的患者，隨機分為實驗組(28例)及對照組(28例)。對照組采用氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺的化療方案，實驗組在此基礎(chǔ)上加用小劑量卡維地洛、卡地沙坦?；熎陂g分別于化療后6周、12周，觀察患者超聲心動圖、心電圖、肌鈣蛋白變化及其副作用。結(jié)果治療一段時間后，實驗組患者超聲心動圖觀測LVEDD(左室舒張末期內(nèi)徑)及LVESD(左室收縮末期內(nèi)徑)較治療前無明顯變化(P>0.05)；治療后對照組LVEDD及LVESD與實驗組相比，均明顯增大(P<0.05)，實驗組患者LVEF(左室射血分數(shù))與治療前相比下降，與對照組相比明顯較高(P<0.05)；心電圖檢測治療前實驗組與對照組均未出現(xiàn)心電異常，化療后，實驗組QRS波、ST段及T波異常者較對照組少(P<0.05)。實驗組心律失常及肌鈣蛋白異常者明顯少于對照組(P<0.05)。結(jié)論小劑量聯(lián)合使用卡維地洛及坎地沙坦預防乳腺癌輔助化療中蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的心臟毒性，效果明顯、毒副作用較低，患者易于接受，值得在臨床中推廣應用。

【關(guān)鍵詞】卡維地洛；坎地沙坦；乳腺癌輔助化療；心臟毒性

Preventive Value of Small Dose of Carvedilol Combined with Candesartan on Anthracycline Cardiotoxicity in Breast Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy

LIXin，LIUWei，NIUBing.ZhengzhouPeople'sHospital，Zhengzhou，450003

【Abstract】ObjectiveTo study the preventive value of small dose of carvedilol combined with candesartan on anthracycline cardiotoxicity in breast cancer treated with adjuvant chemotherapy and side effects.Methods56 cases of breast cancer patients underwent chemotherapy were randomly divided into the experimental group(28 cases) and the control group(29 cases).The control group received fluorouracil，epirubicin，cyclophosphamide chemotherapy scheme，the experimental group received small dose of carvedilol and candesartan on the base of the control group.During chemotherapy，6 weeks and 12 weeks after chemotherapy，ultrasound，ECG，cardiac troponin changes and side effects were observed.ResultsAfter a period of treatment，echocardiography of left ventricular end diastolic diameter(LVEDD) and left ventricular end systolic diameter(LVESD) in the experimental group had no significant change than before the treatment(P>0.05)；compared with the control group after treatment，LVEDD and LVESD in the experimental group significantly increased(P<0.05)，left ventricular ejection fraction(LVEF) in the experimental group decreased significantly than before the treatment，compared with the control group，the experimental group significantly increased(P<0.05)；There were no ECG abnormalities in the 2 groups before the treatment.After treatment，QRS wave and ST segment and T wave abnormalities in the experimental group were less than those of the control group(P<0.05).Arrhythmia and cardiac troponin abnormality in the experimental group were significantly lower than those of the control group(P<0.05).ConclusionSmall dose of carvedilol combined with candesartan for anthracycline cardiotoxicity in breast cancer treated with adjuvant chemotherapy is effective with lower toxicity，and it is easily accepted by patients，it is worthy of clinical application.

【Key words】Carvedilol；Candesartan；Adjuvant chemotherapy for breast cancer；Cardiac toxicity

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:256～259)

乳腺癌在我國是發(fā)生在女性人群中較常見的惡性腫瘤，根據(jù)流行病學調(diào)查研究結(jié)果顯示我國的女性乳腺癌患者發(fā)生率呈逐年上升的趨勢[1]。目前，隨著診斷方法的不斷進步，乳腺癌患者的早診病例比例也逐漸提高。對于乳腺癌患者的治療，化療方式占有重要的地位，尤其是目前應用的含蒽環(huán)類抗癌藥物聯(lián)合應用是乳腺癌化療的常用方案[2]。但蒽環(huán)類抗癌藥物可造成一定的心臟毒性作用，目前早期的蒽環(huán)類藥物(阿霉素)造成的心臟毒性明確，臨床中應用也亦日益減少。而目前較常應用的毗柔比星及表柔比星類藥物的相關(guān)研究較少，有研究表明這類藥物仍然存在一定程度的心臟毒害作用[3]。本文即通過分析應用于小劑量聯(lián)合使用卡維地洛及坎地沙坦以預防乳腺癌輔助化療中的蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的急性、慢性和遲發(fā)性3種心臟毒性作用，并觀察到其具有的明確的臨床效果?，F(xiàn)將實驗過程總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

2013年10月-2014年6月期間，我院乳腺外科收治56例接受化療的乳腺癌患者。將其隨機分為實驗組28例及對照組28例，患者的納入均符合以下標準：①患者均為乳腺癌根治術(shù)后。②臨床病理分期均為Ⅰ期或Ⅱ期，無遠端轉(zhuǎn)移，并在術(shù)前確診分期。③所有乳腺癌患者無既往心臟病史，實驗室檢查無異常。④手術(shù)根治的病灶清除徹底，效果良好。⑤患者無卡維地洛及坎地沙坦用藥禁忌癥。實驗組患者的年齡27～48歲，平均年齡為(34.7±5.8)歲；對照組患者的年齡26～49歲之間，平均年齡為(36.3±6.5)歲。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗分析，患者在年齡等一般狀況均無顯著性差異(P>0.05)。

1.2　方法

兩組患者在入院后，詳細詢問其病史、用藥的情況，進行相關(guān)體格檢查、化療前常規(guī)檢查等，包括血、尿、糞常規(guī)檢查，以及肝腎功能、血凝、電解質(zhì)、心電圖、心肌酶譜檢查，同時行心臟超聲心動圖檢查等。兩組患者均無卡維地洛及坎地沙坦用藥禁忌癥，實驗組患者及對照組患者應用含有表柔比星的氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療方案。在此基礎(chǔ)上實驗組加用小劑量卡維地洛、卡地沙坦?？ňS地洛應用初始量為2.5 mg、2次/日，坎地沙坦2 mg、1次/日，無不良反應前提下1周后增加為5 mg、2次/日，坎地沙坦2 mg、1次/日。于化療前1天開始服用，共服用12周。

1.3　觀察指標

化療期間分別于化療后6周、12周，觀察患者超聲心動圖、心電圖、QRS波、ST段及T波變化、肌鈣蛋白變化及其心律失常、肌鈣蛋白等副作用引起的相關(guān)變化。

1.4　統(tǒng)計學處理

2結(jié)果

2.1　超聲心動圖觀測LVEDD及LVESD、LVEF變化

實驗組化療前后LVEDD、LVESD均無明顯改變，LVET較治療前明顯降低(P<0.05)。對照組化療后12周LVEDD、 6周及12周LVESD較治療前明顯增大(P<0.05)，LVET較治療前明顯降低(P<0.05 )；組間比較，對照組化療后12周LVEDD、LVESD明顯增大(P<0.05)，LVET降低更明顯(P<0.05)，見表1~表3。

表1　超聲心動圖觀測兩組間LVEDD及治療前后變化

注：*為與治療前比較，P<0.05。

表2　超聲心動圖觀測兩組間LVESD及治療前后變化

注：*為與治療前相比，P<0.05。

表3　心電圖檢測兩組間LVEF及治療前后變化

注：*為與治療前相比，P<0.05。

2.2　兩組患者心電圖檢測QRS波、ST段及T波變化情況比較

治療前實驗組與對照組均未出現(xiàn)心電異常，在化療后，實驗組出現(xiàn)QRS波、ST段及T波異常者較對照組少(P<0.05)，具體結(jié)果見表4。

表4　兩組心電圖檢測QRS波、ST段及T波情況變化/例

2.3　兩組心律失常及肌鈣蛋白異常情況

治療前實驗組與對照組均未出現(xiàn)心律失常及肌鈣蛋白異常者，化療后6周及12周，兩組均出現(xiàn)異常患者，實驗組出現(xiàn)例數(shù)明顯較對照組少(P<0.05)，具體結(jié)果見表5。

表5　兩組出現(xiàn)心律失常及肌鈣蛋白情況比較/例

3討論

蒽環(huán)類藥物作為目前臨床上廣泛使用的化療類，抗腫瘤抗生素藥物，其代謝活性產(chǎn)物可嵌入DNA堿基并與之形成復合物，從而抑制腫瘤細胞的DNA的合成及依賴DNA的mRNA的合成，同時也對線粒體的結(jié)構(gòu)及功能造成一定影響，是1種高效的抗腫瘤藥物[4-5]。常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物包括有阿霉素、柔紅霉素毗柔比星及表柔比星等。

該類藥物造成的心肌損傷可分為急性、慢性、延遲性三類[6]，其臨床的主要表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常。其中，心肌的重構(gòu)是發(fā)生心力衰竭的基本機制，蒽環(huán)類藥物具有促進心肌病形成的作用。在心衰、心律失常的形成過程中，可能造成心率的增加以及心肌收縮力的增強、RAS系統(tǒng)激活、腎素分泌增多及血管經(jīng)張素Ⅱ的作用增強等[7]。相關(guān)激素作用于交感神經(jīng)增加腎上腺素及去甲腎上腺素的釋放，進而增強對于心臟p受體的刺激，增強交感作用，RAS系統(tǒng)興奮性增強，等均造成心肌細胞出現(xiàn)損傷[8]。因此，在化療過程中應用蒽環(huán)類藥物時加強早期對心肌細胞干預性保護，以防止其造成的長期心肌損傷非常重要?？ňS地洛作為3代β受體阻滯劑，具有較強的抗氧化能力，因此對于預防蒽環(huán)類藥物的急性心肌細胞損傷作用具有重要的意義。應用于化療早期，卡維地洛可阻斷超氧陰離子以及輕自由基產(chǎn)生，避免引起線粒體損傷，能量代謝異常。阻止損傷及異常導致的心肌細胞的死亡[9]。同時，卡維地洛可完全阻斷β1、β2及α受體，擴張外周血管，從而減輕心臟后負荷，阻斷β受體可減慢心率，促進其上調(diào)恢復至正常的功能性受體反射，以改善心肌缺血及舒張功能不全，減少心肌細胞的凋亡，延緩并阻滯心室出現(xiàn)重構(gòu)。相關(guān)調(diào)查顯示[10]，卡維地洛可直接對抗兒茶酚胺毒性以保護心臟，減少交感神經(jīng)末梢釋放激素的刺激，擴張血管，預防室肌增生及血管的重構(gòu)，抗細胞凋亡，并通過逆轉(zhuǎn)重構(gòu)使左心房、左心室的內(nèi)徑縮小，改善左房灌注，長期應用也可提高LVEF，增強左心室的收縮功能，同時明顯提高心肌病患者的生存率。因此，卡維地洛在心肌重構(gòu)、心肌病預防等方面起到重要作用。坎地沙坦作為新一代血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，其作用機制主要為通過阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合作用，從而拮抗血管緊張素Ⅱ的收縮作用，擴張外周血管，降低外周阻力以減輕心臟后負荷。同時坎地沙坦也能夠阻斷血管緊張素Ⅱ?qū)π募〖毎漠a(chǎn)生的刺激，抑制細胞出現(xiàn)增生肥大，對心肌重構(gòu)及功能異常起到保護的作用[11]。因此也可在使用蒽環(huán)類化療藥物的過程中，保護心肌細胞、避免損害。與卡維地洛聯(lián)合應用，兩者之間可起到協(xié)同作用。

根據(jù)本次試驗顯示，治療一段時間后，實驗組患者超聲心動圖觀測LVEDD(左室舒張末期內(nèi)徑)及LVESD(左室收縮末期內(nèi)徑)較治療前無明顯變化；治療后對照組LVEDD及LVESD與實驗組相比，均明顯升高，實驗組患者LVEF(左室射血分數(shù))與治療前相比下降，與對照組相比明顯較高；心電圖檢測治療前實驗組與對照組均未出現(xiàn)心電異常，在化療后，實驗組QRS波、ST段及T波異常較對照組少。實驗組檢測心律失常及肌鈣蛋白異常者明顯少于對照組。

綜上，小劑量聯(lián)合使用卡維地洛及坎地沙坦應用于預防乳腺癌輔助化療中的蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的心臟毒性中，其臨床治療效果明顯、毒副作用較低，易于患者接受，值得在臨床中推廣應用。

參考文獻

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-09-25修回日期 2014-12-15)

中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0256-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.030

通訊作者：李新