張函　盧澤軍　章曉燕　劉紅　方藝　丁小強(qiáng)

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海　200032；2.安徽省合肥市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽合肥　230011)

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·論著·

吸煙對慢性腎臟病患者腎功能減退及腎臟病理損傷的影響

張函1△盧澤軍1,2△章曉燕1劉紅1方藝1丁小強(qiáng)1

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海200032；2.安徽省合肥市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽合肥230011)

摘要目的：探討吸煙對慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者腎功能減退和腎臟病理損傷的影響。方法： 分析285例經(jīng)腎活體組織病理檢查診斷為CKD的患者的吸煙狀態(tài)與估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及腎臟病理損傷指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果：285例CKD患者中吸煙者87例，其中既往吸煙者28例，目前吸煙者59例。吸煙者eGFR顯著低于非吸煙者(P<0.001)。多重線性回歸分析顯示，吸煙與eGFR呈負(fù)相關(guān)(b=-0.027,P<0.05)。吸煙者腎間質(zhì)纖維化積分(P<0.001) 、腎小管萎縮積分(P<0.01)和血管壁增厚積分(P<0.05)均高于非吸煙者。多因素二元Logistic回歸分析提示，吸煙增加了男性CKD患者腎間質(zhì)纖維化的風(fēng)險[比值比(OR)=2.544,P<0.05]。結(jié)論：吸煙是CKD患者腎功能減退的獨(dú)立危險因素，吸煙可能加重CKD患者的腎小管-間質(zhì)及血管病變。

關(guān)鍵詞慢性腎臟?。晃鼰?；腎小球?yàn)V過率；腎小管間質(zhì)；腎血管

△張函和盧澤軍對本文有同等貢獻(xiàn)，為共同第一作者

近年來，已有多項(xiàng)大樣本前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)吸煙是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[1- 2]。然而，目前在我國，有關(guān)吸煙對CKD患者腎功能減退和腎臟病理損傷影響的研究尚少。本研究對CKD患者分析了吸煙與估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及腎臟病理損傷指標(biāo)的關(guān)系，探討吸煙對CKD患者腎功能減退和腎小管-間質(zhì)及血管病變的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年3月—11月入住復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科且行腎臟活體組織病理檢查(活檢)的285例CKD患者，排除合并急性腎損傷、活動性感染、惡性腫瘤和智力障礙者?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2臨床指標(biāo)記錄患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、腎活檢時血壓、腎臟基礎(chǔ)疾病及相關(guān)疾病史(如高血壓、糖尿病、痛風(fēng)、自身免疫病、肝炎、腫瘤等)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、24 h尿蛋白量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D glucosaminidase，NAG)。根據(jù)MDRD公式[eGFR=170×Scr-0.999×年齡-0.176×尿素氮-0.170×白蛋白0.318×0.762(女性)]計(jì)算eGFR。

1.3吸煙狀態(tài)通過問卷訪談的方式調(diào)查患者的吸煙狀態(tài)。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的標(biāo)準(zhǔn)[3]，相關(guān)指標(biāo)的具體定義如下：(1)吸煙者：累計(jì)吸煙達(dá)100支者；(2)目前吸煙者：符合吸煙者條件，調(diào)查時正在吸煙；(3)每日吸煙者：符合目前吸煙者條件，且每天至少吸1支煙；(4)吸煙量：每天吸煙包數(shù)×連續(xù)吸煙年數(shù)，單位為包年；(5)既往吸煙者：符合吸煙者條件，調(diào)查時已戒煙。

1.4病理評分腎小球、腎小管間質(zhì)及血管的各項(xiàng)病理參數(shù)的半定量積分參照Katafuchi評分標(biāo)準(zhǔn)[4]。腎小球積分包括腎小球增殖程度積分(1~4分)、節(jié)段損害積分(包括新月體、節(jié)段硬化和球囊粘連；0~4分)、球性硬化積分(0~4分)；腎小管間質(zhì)積分0~9分，包括間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤積分(0~3分)、間質(zhì)纖維化積分(0~3分)和腎小管萎縮積分(0~3分)；血管積分0~6分，包括血管壁增厚積分(0~3分)和血管玻璃樣變性積分(0~3分)。腎小管間質(zhì)病變積分評分標(biāo)準(zhǔn)為：0分表示無病變，1分表示病變占皮質(zhì)腎組織面積<25%，2分表示病變占皮質(zhì)腎組織面積為25%~50%，3分表示病變占皮質(zhì)腎組織面積>50%。血管壁增厚積分評分標(biāo)準(zhǔn)中，血管壁增厚定義為橫切面下血管內(nèi)徑/外徑<0.5，0分表示血管壁無增厚，1分表示病變血管<10%，2分表示病變血管為10%~25%，3分表示病變血管>25%。血管玻璃樣變性積分的評分標(biāo)準(zhǔn)同血管壁增厚。根據(jù)盲法原則，由一位病理醫(yī)師獨(dú)立閱片，閱片人未被告知患者的臨床資料。

2結(jié)果

2.1患者基本資料和吸煙狀況285例CKD患者中男性147例(51.6%)，女性138例(48.4%)；年齡15~79(43.5±14.7)歲；合并高血壓145例(50.9%)，合并糖尿病33例(11.6%)；CKD 1期114例(40.0%)，CKD 2期87例(30.5%)，CKD 3期62例(21.8%)，CKD 4期17例(6.0%)，CKD 5期5例(1.8%)。285例CKD患者中吸煙者87例(30.5%)，其中目前吸煙者59例(20.7%)，既往吸煙者28例(9.8%);既往吸煙者戒煙時間為0.1~30.0 (4.6±7.8)年。吸煙者累計(jì)吸煙量0.25~80.0 (22.8±18.2)包年。CKD患者的病理類型包括：IgA腎病115例(40.4%)，膜性腎病42例(14.7%)，微小病變性腎病19例(6.7%)，局灶節(jié)段腎小球硬化16例(5.6%)，狼瘡性腎炎15例(5.3%)，其他78例(27.4%)。

2.2吸煙與非吸煙CKD患者的一般資料及臨床指標(biāo)的比較吸煙CKD患者的eGFR及血高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平低于非吸煙者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

2.3吸煙與非吸煙CKD患者腎臟病理損傷指標(biāo)的比較吸煙CKD患者的腎間質(zhì)纖維化積分(P<0.001)、腎小管萎縮積分(P<0.01)和腎小球毛細(xì)血管壁增厚積分(P<0.05)顯著高于非吸煙CKD患者，見表2。吸煙與非吸煙CKD患者的腎小球硬化積分、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤積分、血管玻璃樣變性積分無顯著差異。

2.4吸煙狀態(tài)與CKD患者eGFR相關(guān)性的多因素分析對吸煙與CKD患者eGFR的相關(guān)性進(jìn)行多重線性回歸分析，調(diào)整性別、年齡、高血壓、尿蛋白排泄率等可能的混雜因素，采用ENTER法分析發(fā)現(xiàn)，吸煙與eGFR (b=-0.027,P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。

2.5吸煙狀態(tài)與CKD患者腎小管-間質(zhì)及血管病變的相關(guān)分析將CKD患者腎間質(zhì)纖維化積分、腎小管萎縮積分及血管壁增厚積分按照“有或無”進(jìn)行二分類，采用二元Logistic回歸ENTER法對吸煙與這些腎臟病理損傷指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，調(diào)整性別、年齡、CKD分期、高血壓、尿蛋白排泄率等可能的混雜因素，未發(fā)現(xiàn)吸煙與上述腎臟病理損傷指標(biāo)相關(guān)。在147例男性CKD患者中再次進(jìn)行上述分析，結(jié)果提示吸煙增加男性CKD患者腎間質(zhì)纖維化的風(fēng)險(OR=2.544,P<0.05)；進(jìn)一步采用有序Logistic回歸分析吸煙對男性CKD患者腎間質(zhì)纖維化的作用，納入年齡、CKD分期、高血壓、尿蛋白排泄率等可能的混雜因素，同樣發(fā)現(xiàn)吸煙與腎間質(zhì)纖維化積分呈正相關(guān)(b=0.936,P<0.05)。

項(xiàng)目非吸煙者(n=198)吸煙者(n=87)t值男性/%32.395.4***96.30年齡/歲41.7±14.747.6±14.0**-3.12高血壓/%47.059.8* 3.96糖尿病/%9.616.1 2.55收縮壓/mmHg127.4±16.4130.4±15.2-1.50舒張壓/mmHg80.1±10.182.5±10.9-1.78平均動脈壓/mmHg95.9±11.398.5±11.4-1.79估算腎小球?yàn)V過率/[mL/(min·1.73m2)]82.3±32.068.1±28.4***3.58空腹血糖/(mmol/L)5.12±1.085.34±1.35-1.47總膽固醇/(mmol/L)5.83±2.565.51±2.121.02總?cè)８视?(mmol/L)2.21±1.462.93±2.73**-2.86低密度脂蛋白/(mmol/L)3.58±2.063.28±1.701.16高密度脂蛋白/(mmol/L)1.28±0.441.05±0.36***4.17尿蛋白排泄率/(g/24h)1.84(0.44~13.95)2.08(0.33~13.83)-0.28尿轉(zhuǎn)鐵蛋白/(mg/L)37.24(2.52~470.76)41.80(1.41~376.5)0.05尿微量白蛋白/(mg/24h)1351.6(153.6~10840.9)1823.0(89.9~13556.0)-0.36尿免疫球蛋白/(mg/L) 43.4(5.4~456.8)38.0(4.6~407.2)0.10尿α1微球蛋白/(mg/L)11.81(1.40~59.94)15.73(2.21~58.76)-1.78尿β2微球蛋白/(mg/L)0.51(0.05~8.98)0.42(0.03~6.65)0.41尿N-乙酰-β-D葡萄糖苷酶/(U/mL)21.2(8.1~93.1)26.1(6.7~88.5)-0.688

注：與非吸煙CKD患者相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

表2　吸煙與非吸煙CKD患者腎臟病理損傷指標(biāo)的比較

2.6CKD患者吸煙量與eGFR和腎間質(zhì)-血管病變的關(guān)系計(jì)算87例吸煙的CKD患者的累計(jì)吸煙量，并將198例非吸煙CKD患者的累計(jì)吸煙量計(jì)為0。Pearson和Spearman單因素相關(guān)分析提示，吸煙量與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.250,P<0.001)，而與腎間質(zhì)纖維化積分(r=0.240,P<0.001)、腎小管萎縮積分(r=0.178,P<0.01)、腎小球毛細(xì)血管壁增厚積分(r=0.175,P<0.01)呈顯著正相關(guān)。

3討論

本研究調(diào)查了285例CKD患者的吸煙狀態(tài)，結(jié)果顯示CKD患者吸煙率30.5%，目前吸煙率 20.7%，與日本學(xué)者的報告相近[5]。對吸煙狀態(tài)與CKD患者eGFR相關(guān)性的進(jìn)一步研究的結(jié)果提示，吸煙是CKD患者腎功能減退的獨(dú)立危險因素；累計(jì)吸煙量與eGFR呈負(fù)相關(guān)，提示吸煙量越大，CKD患者的腎功能減退越顯著。

本研究還分析了吸煙與CKD患者腎臟病理損傷指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，吸煙與CKD患者腎小管間質(zhì)的慢性病變相關(guān)，而與腎小球病變無相關(guān)。由此推測，吸煙可能是通過加重腎小管間質(zhì)病變而促進(jìn)CKD發(fā)展的。

進(jìn)行性發(fā)展的腎小管間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎病的最終途徑[6]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的CKD患者腎小管間質(zhì)損傷比非吸煙的更嚴(yán)重，表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化積分、腎小管萎縮積分高于非吸煙者；多因素分析提示，吸煙是男性CKD患者腎間質(zhì)纖維化的獨(dú)立危險因素。這提示，吸煙可能加重了CKD患者的腎小管間質(zhì)損傷。Kurus等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于煙草煙霧6周后，雄性Wista大鼠出現(xiàn)明顯的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等改變。Khanna等[8]進(jìn)一步證實(shí)煙草中的尼古丁通過氧化應(yīng)激影響腎小管上皮細(xì)胞活力。

此外，我們發(fā)現(xiàn)吸煙的CKD患者的腎臟血管壁增厚積分高于非吸煙的CKD患者。Lhotta等[9]分析了107例CKD患者的腎活檢病理資料，發(fā)現(xiàn)男性患者中腎小動脈內(nèi)膜增厚與吸煙相關(guān)。另一項(xiàng)關(guān)于移植腎腎活檢病理資料的分析發(fā)現(xiàn)，腎小動脈內(nèi)膜增厚與吸煙有關(guān)[10]。

本研究的不足之處是：未對患者進(jìn)行長時間隨訪，故研究結(jié)論可能不具普遍性。此外，不同類型CKD患者的腎臟病理表現(xiàn)有各自的特點(diǎn)，有研究提出吸煙對不同類型CKD患者的影響不同[11]。因此，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心前瞻性隊(duì)列研究，以證實(shí)吸煙對CKD患者腎功能減退和腎臟病理損傷中的影響，并需考慮到不同類型CKD的差異。

近年來，吸煙在CKD發(fā)生發(fā)展中的作用得到越來越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究進(jìn)一步證實(shí)吸煙也是中國CKD患者腎功能減退的獨(dú)立危險因素，吸煙與CKD患者腎小管間質(zhì)的慢性病變相關(guān)，推測吸煙可能是通過加重腎臟小管-間質(zhì)及血管病變促進(jìn)CKD進(jìn)展的。

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Effects of Smoking on Renal Insufficiency and Kidney Pathological Lesions in Patients with Chronic Kidney Disease

ZHANGHan1△LUZejun1,2△ZHANGXiaoyan1LIUHong1FangYi1DINGXiaoqiang11.Departmentofnephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China; 2.Departmentofnephrology,HefeiSecondPeople’sHospital,Hefei230011,China

AbstractObjective：To explore the effects of smoking on renal insufficiency and kidney pathological lesions in patients with chronic kidney disease(CKD). Methods:The relations between smoking status and estimated glomerular filtration rate(eGFR) and indexes of kidney pathological lesions as well, in 285 patients with CKD proven by biopsy, were analyzed. Results: There were 87 smokers in the 285 CKD patients，including 28 ex-smokers and 59 current smokers. The estimated glomerular filtration rate (eGFR) of smokers was significantly lower than that of nonsmokers(P<0.001). Multiple linear regression analysis revealed that smoking was negatively correlated to eGFR(b=-0.027,P<0.05). The renal tubulointerstitial and vascular lesions in smokers were more severe, while index of interstitial fibrosis (P<0.001), index of tubular atrophy (P<0.01) and index of intra-renal vessel wall thickening (P<0.05) were significantly higher in smokers than those in nonsmokers. Multiple binary logistic regression analyses revealed that smoking increased the risk of interstitial fibrosis (OR=2.544,P<0.05) in male CKD patients. Conclusions: Smoking is an independent risk factor of renal insufficiency in CKD patients, and it might aggravate renal tubulointerstitial and vascular lesions in CKD patients.

Key WordsChronic kidney disease;Smoking;Glomerular filtration rate;Renal tubulointerstitium；Renal vessels

通訊作者丁小強(qiáng)，E-mail：ding.xiaoqiang@zs-hospital.sh.cn

基金項(xiàng)目：中華人民共和國科技部科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號：2011BAI10B03)

中圖分類號R692.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A