馬迪，郝學志，邢鐠元，李峻嶺

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替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果研究

馬迪，郝學志，邢鐠元，李峻嶺

【摘要】目的探討替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床效果。方法以2013年9月—2014年11月在北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院進行一線化療失敗的17例晚期NSCLC患者為研究對象。所有患者采用替吉奧聯(lián)合奈達鉑進行二線或多線治療，21 d為1個周期。隨訪至2015－01－31，觀察并記錄患者的治療效果、后續(xù)治療、生存狀況及毒副作用情況。結果17例患者中，二線化療6例(占35.3%)，三線及以上化療11例(占64.7%)。共完成57個化療周期，療效評價中獲得完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定及病情進展的患者數分別為0例、2例(占11.8%)、9例(占52.9%)、6例(35.3%)，客觀有效率為11.8%(2/17)，疾病控制率為64.7%(11/17)，中位無進展生存期為3.0個月〔95%CI(0.4，6.1)〕。截至2015－01－31，有3例患者死亡，14例患者生存，中位總生存期為14.0個月〔95% CI(5.1，31.4)〕。出現惡心嘔吐、白細胞減少、粒細胞減少、貧血、疲乏的患者數分別為13例(76.5%)、12例(70.6%)、12例(70.6%)、9例(52.9%)、9例(52.9%)，且69.2%及以上為Ⅰ～Ⅱ度。除1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制外，其他患者的毒副作用均在可耐受范圍內，無化療相關致死事件發(fā)生。結論替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線治療晚期NSCLC的療效較好，生存期較長，且毒副作用較低，應在臨床上得到進一步推廣和應用。

【關鍵詞】癌，非小細胞肺;替吉奧;奈達鉑;放化療，輔助;治療結果

馬迪，郝學志，邢鐠元，等.替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果研究［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(31):3833－3836，3841.［www.chinagp.net］

Ma D，Hao XZ，Xing PY，et al.Clinical effect of S－1 combined with nedaplatin as second－line or further－line chemotherapy in the treatment of advanced non－small－cell lung cancer［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3833－3836，3841.

肺癌是較為常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的85.0%。近一半的NSCLC患者在確診時已經處于癌癥晚期，而一線含鉑化療方案是目前晚期NSCLC患者的主要治療策略。對于表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的患者，推薦使用一線酪氨酸激酶抑制劑小分子物質(TKIs)進行化療，但大多數患者一線化療后仍會出現病情進展或復發(fā)，需要進一步的解救治療。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)成人癌痛臨床實踐指南推薦的二線治療藥物包括多西他賽、培美曲塞及厄洛替尼等，但有研究顯示，其治療效果尚不完全如意，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為10%、中位無進展生存期(median progression free survival，PFS)小于3個月，而毒副作用卻有所增加［1－3］。同時，一線化療失敗后的患者機體耐藥性升高、體力下降、免疫力低下，導致后續(xù)治療可選擇的藥物較少。因此，如何選擇有效且安全的治療方案成為NSCLC患者二線和多線化療中面臨的難題。替吉奧是一種5－氟尿嘧啶(5－FU)前體口服藥物，已經被廣泛應用于多種實體瘤的治療，2004年日本將其批準為NSCLC化療用藥，而我國對其的報道卻較少。本研究回顧性分析了替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線化療晚期NSCLC患者的臨床資料，以了解該化療方案的療效和安全性，從而為NSCLC的臨床治療提供新的思路和方法。

1　對象與方法

1.1研究對象以2013年9月—2014年11月在北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院進行一線化療失敗的17例晚期NSCLC患者為研究對象。晚期NSCLC診斷標準:經病理學或細胞學檢查確診為NSCLC，根據TNM分期，不管任何大小的腫瘤，存在遠處轉移的IV期肺癌為晚期［4］。一線治療失敗判斷標準:根據實體瘤療效評價標準(RECIST)［5］，療效評估達到病情進展(PD)，表示治療失敗。納入標準:(1)體力狀況(ECOG)評分為0～1分;(2)無嚴重臟器功能損害，預計生存期＞3個月;(3)有可測量的臨床、CT片等觀察指標;(4)接受過1個及以上方案的治療，包括化療和靶向治療;(5)化療前各項實驗室檢查示無化療禁忌。排除臨床資料缺失或失訪病例。所有患者或家屬均簽署化療知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集通過查閱電子病案系統(tǒng)和影像學系統(tǒng)，收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、病理類型、轉移部位、一線治療方案和療效、ECOG評分及腹部CT結果等。

1.2.2化療方案所有患者采用替吉奧聯(lián)合奈達鉑進行二線或多線化療。替吉奧為口服，連用14 d，劑量按照體表面積而定，體表面積＜1.25 m2時，用藥劑量為40 mg/次，2次/d;體表面積為1.25～1.5 m2時，用藥劑量為50 mg/次，2次/d;體表面積＞1.5 m2時，用藥劑量為60 mg/次，2次/d。奈達鉑為靜脈滴注，根據患者體表面積，以75 mg/m2溶入0.9%氯化鈉溶液，再稀釋至0.9%氯化鈉溶液500 ml。21 d為1個周期，每兩個周期進行一次胸腹部增強CT掃描，以進行療效評價。化療終止指征為病情進展或出現不可耐受的毒副作用。

1.2.3隨訪方法采用門診隨訪和電話隨訪方式，末次隨訪時間為2015－01－31。觀察并記錄患者的治療效果、后續(xù)治療、生存狀況及毒副作用情況。PFS指首次替吉奧聯(lián)合奈達鉑方案化療到第一次影像學檢查發(fā)現腫瘤進展的時間;總生存期(overall survival，OS)指首次替吉奧聯(lián)合奈達鉑方案化療到死亡或最后一次隨訪的時間。

1.3評價指標(1)療效評價:根據RECIST，完全緩解(CR)指病灶完全消失;部分緩解(PR)指基線病灶長徑總和縮小≥30.0%;病情穩(wěn)定(SD)指基線病灶長徑總和縮小程度不及PR，或增加不達PD;PD指基線病灶長徑總和增加≥20%，或出現新病灶。客觀有效率(RR)=(CR病例數+ PR病例數)/可評價病例數;疾病控制率(DCR)=(CR病例數+ PR病例數+ SD病例數)/可評價病例數。(2)毒副作用:根據國立癌癥研究所毒性判定標準(NCI－CTC 4.0)［6］進行評價，并將患者分為0～4級。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行描述性統(tǒng)計學分析，采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線。

2　結果

2.1臨床資料17例患者中，二線化療6例(占35.3%)，三線及以上化療11例(占64.7%)。17例患者的具體臨床資料見表1。

表1　17例患者臨床資料〔n(%)〕Table 1　Clinical data of 17 patients

2.2治療完成情況17例患者共完成57個化療周期，平均周期為兩個，中位周期為3個。其中1例患者因化療兩個周期后肺部感染，未能繼續(xù)化療;1例患者因化療兩個周期后出現Ⅳ度骨髓抑制，終止用藥。

2.3療效評價在可評價的17例患者中，獲得CR、PR、SD、PD的患者數分別為0例、2例(占11.8%)、9例(占52.9%)、6例(35.3%)。RR為11.8%(2/17)，DCR為64.7%(11/17)，中位PFS為3.0個月〔95%CI(0.4，6.1)，見圖1〕。

2.4后續(xù)治療情況及生存狀況截至2015－01－31，有3例患者死亡，14例患者生存，中位OS為14.0個月〔95%CI(5.1，31.4)，見圖2〕。經替吉奧聯(lián)合奈達鉑化療后，未出現進展的患者3例，1例死亡;出現進展的患者14例，其中9例采用吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼等靶向治療，7例維持至今。

圖1　17例患者無進展生存情況Figure 1　Progression free survival of the 17 patients

圖2　17例患者生存情況Figure 2　Overall survival of the 17 patients

2.5毒副作用出現惡心嘔吐、白細胞減少、粒細胞減少、貧血、疲乏的患者數分別為13例(76.5%)、12 例(70.6%)、12例(70.6%)、9例(52.9%)、9例(52.9%)，且69.2%及以上為Ⅰ～Ⅱ度。1例(7.7%)患者出現腹瀉癥狀，1例(7.7%)患者出現皮膚色素沉著癥狀。除1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制(粒細胞減少)外，其他患者的毒副作用均在可耐受范圍內，無化療相關致死事件發(fā)生。具體毒副作用評價見表2。

表2　17例患者毒副作用評價〔n(%)〕Table 2　Toxic and side effects of the 17 patients

3　討論

NSCLC化療的主要目的為緩解癥狀、減輕疼痛，提高患者生存質量，延長生存期。以鉑類為基礎的第三代細胞毒類藥物聯(lián)合方案多為一般狀況較好晚期患者的標準一線治療方案，而靶向治療也被推薦為敏感突變患者的一線選擇。一線方案治療失敗后的二線化療藥物，推薦多西他賽和培美曲塞。隨著影像學技術(如磁共振、CT)的進步，許多無癥狀的轉移性肺癌在臨床上也開始被發(fā)現，經過標準方案治療后，很多患者還可以接受后續(xù)治療。

有研究顯示，晚期肺癌患者生存期的長短，取決于患者接受有效方案的多少［7］。多線治療后的患者因體力狀況較差、外周靜脈輸注血管情況欠佳及多重耐藥性等原因，可選擇的治療藥物種類及其用藥途徑受到一定限制。5－FU具有廣譜抗腫瘤作用，被廣泛應用于消化道腫瘤的治療中，但在肺癌治療中的應用卻較少。這主要是因為肺組織中的二氫吡啶脫氫酶(DPD)活性較高，可以參與5－FU的分解代謝，使其在肺內失去抗腫瘤活性。替吉奧是新一代氟尿嘧啶類抗癌藥物，為5－FU前體口服復方制劑，由替加氟(FT )、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(OXO)按照1∶0.4∶1配合而成。其中FT在肝臟及腫瘤組織中可緩慢轉變?yōu)?－FU;CDHP為DPD的強有力競爭性抑制劑，能夠提高肺腫瘤中的5－FU水平，提高其抗腫瘤能力;而OXO能阻斷5－FU磷酸化水平引起的胃腸道毒性，從而達到高效低毒的效果［8］。

奈達鉑是廣譜抗癌藥物，屬于新一代鉑類抗癌藥，被廣泛應用于多種實體瘤治療中。其作用機制與順鉑相同，主要是與腫瘤細胞的DNA堿基結合，阻礙DNA復制，從而發(fā)揮較廣的抗癌作用。與順鉑相比，奈達鉑的腎毒性和胃腸道毒性較低，且兩者之間無完全交叉耐藥性。另外，奈達鉑還具有使用方便、較少水化等特點，其劑量限制性是骨髓抑制所致的血小板減少。

多項Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結果表明，替吉奧無論聯(lián)合鉑類，還是伊立替康、吉西他濱，甚至是聯(lián)合放療，其治療時的毒副作用均可耐受［9－12］。兩項Ⅲ期研究表明，替吉奧與卡鉑聯(lián)合應用于NSCLC的一線治療，其療效不比標準含鉑化療方案差［13－14］。Totani等［15］報道了替吉奧單藥二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗結果，發(fā)現入組的50例患者中，有6例達到了PR，且ORR為12.5%〔95%CI(25.7，53.4%)〕，中位PFS為2.5個月，中位OS為8.2個月，在生存獲益的同時，其毒副作用尚可耐受。徐兆國等［16］對一線治療失敗的晚期NSCLC患者進行研究，發(fā)現采用替吉奧聯(lián)合奈達鉑治療患者的1年生存率和PFS均好于采用標準二線化療方案的患者，且前者的臨床獲益率為51.3%，中位PFS為99 d。本研究結果顯示，采用替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線治療的NSCLC患者的RR為11.8%，DCR為64.7%，PFS為3.0個月，提示該方案的臨床獲益較好。

本研究結果還顯示，替吉奧聯(lián)合奈達鉑二線或多線治療晚期NSCLC患者的有效率較高，毒副作用較少，主要表現為Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制和胃腸道反應，大多可耐受且易于處理。另外，該方案給藥方便，患者依從性較高，為晚期NSCLC患者的二線或多線化療提供了一個新方向。但本研究具有一定的局限性，如納入的病例數較少，觀察時間不足;部分進展患者采用了靶向治療，一定程度上影響了OS的判斷;未能統(tǒng)計有效生存期數據，未選擇OS為觀察終點。因此，該方案的療效和生存分析仍需進一步的大樣本研究來證實。

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(本文編輯:王鳳微)

·熱點研究·

·論著·

作者單位:100021北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科

Clinical Effect of S－1 Combined With Nedaplatin as Second－line or Further－line Chemotherapy in the Treatment of Advanced Non－small－cell Lung Cancer

MA Di，HAO Xue－zhi，XING Pu－yuan，et al.Department of Internal Medicine， Tumor Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

【Abstract】Objective To investigate the clinical effect of S－1 combined with Nedaplatin as second－line or furtherline chemotherapy for patients with advanced non－small－cell lung cancer(NSCLC).Methods We enrolled 17 patients with advanced NSCLC who had unsuccessful first－line chemotherapy in the Tumor Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences of Peking Union Medical College from September 2013 to November 2014.All the patients were administrated with S－1 combined with Nedaplatin as second－line or further－line chemotherapy.We took 21 days as a cycle.In the follow－up visits till January，2015，we recorded the therapeutic effect，follow－up treatment，living condition and toxic and side effects.Results Among the 17 patients，6(35.3%)patients were administrated with second－line chemotherapy，11(64.7%)were administrated with three－line or further－line chemotherapy.A total of 57 chemotherapy cycles were completed.In the therapeutic evaluation，the numbers of patients who had complete remission，partial remission，stabilization of the disease and progress of the disease were 0，2，9 and 6，with an objective effective rate of 11.8%(2/17)，a disease control rate of 64.7%(11/17)and a median progression－free survival of 3 months〔95%CI(0.4，6.1)〕．By January 31 in 2015，3 patients died，14 patients survived with a median survival of 14.0 months〔95% CI(5.1，31.4)〕.The numbers of patients who had nausea and vomiting，leukopenia，granulocytopenia，anemia and fatigue were 13(76.5%)，12(70.6%)，12(70.6%)，9(52.9%)and 9book=3834,ebook=71(52.9%)，and 69.2% or more than 69.2% of the patients with each symptom were atⅠ－Ⅱ°level.Except thatⅣ° myelosuppression occurred in one patient，the toxic and side effects of other patients were all within tolerable range，and no death induced by chemotherapy occurred.ConclusionThe efficacy of S－1 combined with nedaplatin as second－line or further－line chemotherapy is good in the treatment of NSCLC with long survival time and few toxic and side effects，thus the therapy worth further promotion and application.

【Key words】Carcinoma，non－small－cell lung;S－1;Nedaplatin;Chemoradiotherapy，adjuvant;Treatmnet outcome

(收稿日期:2015－06－29;修回日期:2015－09－24)

通信作者:李峻嶺，100021北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科;E－mail:drlijunling@ vip.163.com

【中圖分類號】R 730.26

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.014