盧華君，趙忠艷，陳旺強，朱歡，朱小舟，潘彤彤

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兒童感染幽門螺桿菌的耐藥性及治療分析

盧華君，趙忠艷，陳旺強，朱歡，朱小舟，潘彤彤

【摘要】目的探討兒童感染幽門螺桿菌(Hp)的耐藥性及治療情況，為兒童抗Hp治療的藥物選擇提供參考。方法選取2013年6月—2014年5月在溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院確診的Hp感染患兒163例，對其胃黏膜活檢標本行Hp分離培養(yǎng)，采用E－test法對分離出的Hp菌株進行藥敏試驗。采用抽簽法將患兒隨機分為對照組(n =83)和觀察組(n =80)，其中觀察組采用奧美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮三聯(lián)抗Hp治療，對照組采用奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)抗Hp治療，比較兩種不同方案的根除率。結(jié)果共分離出Hp 67株，Hp對阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、替硝唑和慶大霉素的耐藥率分別為13.4%(58/67)、44.8%(30/67)、17.9%(12/67)、92.5%(62/67)、25.4%(17/67)。觀察組患兒Hp根除率高于對照組〔85.0%(68/80)比72.3%(83/83)〕，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.92，P＜0.05)。結(jié)論本地區(qū)兒童感染Hp對克拉霉素、替硝唑的耐藥率較高，而對阿莫西林、呋喃唑酮、慶大霉素的耐藥率相對較低。目前臨床上采用奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的標準三聯(lián)抗Hp方案對大多數(shù)患兒仍然有效。對于標準方案根除失敗或者對克拉霉素不能耐受的患兒，采用呋喃唑酮替代克拉霉素是一個有效的選擇。

【關(guān)鍵詞】兒童;幽門螺桿菌;耐藥性;治療

盧華君，趙忠艷，陳旺強，等.兒童感染幽門螺桿菌的耐藥性及治療分析［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(31):3876－3880.［www.chinagp.net］

Lu HJ，Zhao ZY，Chen WQ，et al.Drug－resistance and treatment of helicobacter pylori infection in children［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3876－3880.

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染與兒童慢性胃炎及消化性潰瘍密切相關(guān)，抗Hp已成為治療兒童上消化道疾病的重要措施。根除Hp能明顯改善胃黏膜炎癥，加速潰瘍愈合，防止復(fù)發(fā)。Hp根除率是評估抗Hp治療效果的重要指標，目前推薦的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合兩種抗生素的標準三聯(lián)療法也取得比較滿意治療效果［1］。由于抗菌藥物廣泛使用，Hp耐藥性也日益嚴重［2］。臨床上也出現(xiàn)了不少根除失敗的病例，這就需要不斷更新和改進治療方案。而了解Hp的耐藥性變化對選擇正確的治療方案非常關(guān)鍵。本研究通過對Hp感染患兒胃黏膜活檢標本進行Hp分離培養(yǎng)及藥敏試驗鑒定，并對不同抗Hp治療方案治療兒童Hp感染的效果進行比較，旨在為本地區(qū)兒童抗Hp治療的藥物選擇提供參考。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2013年6月—2014年5月在溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院確診的Hp感染患兒163例。納入標準:(1)溫州地區(qū)生活兒童;(2)有不同程度上消化道癥狀:反復(fù)腹痛、納差、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、嘔血或黑便等;(3)均接受胃鏡檢查、快速尿素酶試驗(RUT)及胃黏膜Hp培養(yǎng)和組織病理學檢查，RUT及組織病理學檢查皆陽性判定為Hp感染。排除標準:(1)既往接受過根除Hp治療患兒;(2)近2周內(nèi)使用過抗生素或抑酸制劑患兒;(3)對青霉素過敏或存在紅細胞葡萄糖－6－磷酸脫氫酶(G－6－PD)缺陷患兒。采用抽簽法將患兒隨機分為對照組(n =83)和觀察組(n =80)，兩組患兒性別、年齡、疾病分類及胃黏膜炎癥嚴重程度間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1　兩組患兒一般情況比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2方法

1.2.1標本采集患兒均行電子胃鏡檢查，于胃竇部距離幽門3～5 cm處采取黏膜3塊，其中一塊立即行RUT，一塊用福爾馬林液固定后行組織病理學檢查，一塊裝入含保存液的無菌離心管用于Hp培養(yǎng)。

1.2.2組織病理學檢查胃黏膜切片后同時行HE染色和改良Giemsa染色，分別用于病理診斷和Hp檢查。

1.2.3細菌培養(yǎng)和鑒定將RUT及組織病理學檢查皆陽性患兒的活檢胃黏膜研碎后均勻涂布于哥倫比亞血瓊脂選擇培養(yǎng)基(原料由法國生物梅里埃公司提供)，37℃微需氧環(huán)境〔含5%的氧氣(O2)、10%的二氧化碳(CO2)、85%的氮氣(N2)〕培養(yǎng)3 d。革蘭染色陰性，形態(tài)彎曲或海鷗狀，氧化酶、觸酶均陽性者確定為Hp。

1.2.4藥敏試驗采用E－test藥敏試紙條(法國生物梅里埃公司提供)對培養(yǎng)出的Hp行阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、替硝唑及慶大霉素敏感性試驗，最低抑菌濃度(MIC)≥1 mg/L判定為耐藥菌株。

1.2.5治療方法觀察組采用奧美拉唑(由阿斯利康公司提供，批號201304030，每天0.6～0.8 mg/kg清晨頓服)+阿莫西林(由山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司提供，批號130531，每天30～50 mg/kg分3次餐后口服)+呋喃唑酮(由山西云鵬制藥有限公司提供，批號20120225，每天3～5 mg/kg分3次餐后口服);對照組采用標準三聯(lián)抗Hp方案治療，即奧美拉唑(由阿斯利康公司提供，批號201304030，每天0.6～0.8 mg/kg清晨頓服)+阿莫西林(由山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司提供，批號130531，每天30～50 mg/kg分3次餐后口服)+克拉霉素(由杭州中美華東制藥有限公司提供，批號130502，每天15～20 mg/kg分兩次餐后口服)。療程均為兩周，療程結(jié)束停藥4周后復(fù)查胃鏡，RUT和病理組織學檢查皆陰性視為根除成功。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1 Hp培養(yǎng)及鑒定結(jié)果163例Hp感染患兒，共分離培養(yǎng)出Hp 67株，培養(yǎng)陽性率為41.1%(見圖1、2)。

2.2 Hp耐藥性結(jié)果Hp對阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、替硝唑及慶大霉素的耐藥率分別為13.4%、44.8%、17.9%、92.5%及25.4%(見表2)，且存在聯(lián)合耐藥菌株，對阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+呋喃唑酮的聯(lián)合耐藥率分別7.5%(5/67)、3.0%(2/67);但未發(fā)現(xiàn)對阿莫西林+克拉霉素+呋喃唑酮三重耐藥菌株(見圖3、4)。不同年份分離的Hp對阿莫西林和呋喃唑酮耐藥率間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);而對克拉霉素、替硝唑和慶大霉素的耐藥率間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表2)。

圖1　Hp培養(yǎng)陽性結(jié)果Figure 1　Positive results of Hp germiculture

表2　不同年份分離的Hp對常用抗菌藥物的耐藥率比較〔耐藥菌株(%)〕Table 2　Comparison of Hp drug resistance rate to common antibacterial agents in different years

圖4　Hp藥敏試驗?zāi)退幗Y(jié)果Figure 4　Drug resistance results of Hp drug sensitive test

2.3抗Hp治療結(jié)果觀察組治療后復(fù)查68例根除成功，Hp根除率為85.0%;對照組治療后復(fù)查60例根除成功，Hp根除率為72.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2= 3.92，P ＜0.05)。

3　討論

Hp是從胃黏膜中分離出來的一種彎曲樣革蘭陰性菌。其菌體一側(cè)的鞭毛提供強動力而能穿過胃黏液層，自身還能分泌過氧化物歧化酶和過氧化氫酶，并通過尿素酶水解尿素在菌體周圍形成“氨云”保護層，從而抵抗人體內(nèi)尿酸的殺滅，進而引起一系列消化道癥狀(如腹痛、納差、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、嘔血或黑便等)。隨著病情的加重，Hp會破壞胃腸道壁層引起潰瘍，嚴重時可引起癌變。因此，根除Hp是治療兒童慢性胃炎等消化道疾病的重要環(huán)節(jié)。然而，隨著抗菌藥物的使用日趨增多，特別是不合理的使用，Hp會對抗菌藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥，最終影響Hp根除治療效果［5］?？咕幬锬退幰殉蔀楦鼿p治療失敗的主要原因［6］。Hp對抗菌藥物耐藥包括原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥或多重耐藥，其中兒童感染Hp耐藥多為原發(fā)性耐藥，但繼發(fā)性耐藥臨床也不少見。Hp對抗菌藥物的耐藥率不同地域存在差異，還與性別、年齡、疾病類型及藥物使用等相關(guān)。因此，通過研究不同地區(qū)、不同人群感染Hp的耐藥性對該地區(qū)的抗Hp治療方案選擇具有重要指導(dǎo)意義。

本研究通過對163例Hp感染患兒胃黏膜進行培養(yǎng)，成功分離出67株Hp，培養(yǎng)陽性率為41.1%。藥敏試驗發(fā)現(xiàn)，Hp對阿莫西林、呋喃唑酮和慶大霉素的耐藥率均低于30%，而對克拉霉素、替硝唑的耐藥率分別達44.8%和92.5%。本研究還發(fā)現(xiàn)Hp存在聯(lián)合耐藥現(xiàn)象，對阿莫西林與克拉霉素、阿莫西林與呋喃唑酮的聯(lián)合耐藥率分別為7.5%、3.0%;但未發(fā)現(xiàn)有阿莫西林、克拉霉素和呋喃唑酮三重耐藥菌株。通過與本地區(qū)2002—2003年分離的Hp對部分抗菌藥物耐藥性比較發(fā)現(xiàn)，本次分離的Hp對阿莫西林和呋喃唑酮的耐藥率下降，對替硝唑、克拉霉素和慶大霉素的耐藥率則變化不大。提示Hp耐藥菌株可能會隨著時間變化而有所不同。

阿莫西林主要通過與細菌青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBP)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，干擾細菌細胞壁的合成，使細菌死亡。一般細菌產(chǎn)生耐藥主要與β－內(nèi)酰胺酶的合成、PBP的變異、細胞膜的通透性降低等有關(guān)。然而在對阿莫西林耐藥的Hp菌株中尚未發(fā)現(xiàn)β－內(nèi)酰胺酶，這提示Hp對阿莫西林耐藥與β－內(nèi)酰胺酶無關(guān)。因此青霉素結(jié)合蛋白基因的突變可能是引起Hp對阿莫西林耐藥的主要原因。國外有研究發(fā)現(xiàn)，PBP1突變以及PBP1保守序列及鄰近序列的多重突變，能夠降低Hp對阿莫西林的敏感性，從而產(chǎn)生耐藥［7］。PBP1基因中存在6個突變位點，而PBP2、PBP3基因中分別存在4、2個突變位點，這些位點可單獨或同時發(fā)生突變，這都可使Hp對阿莫西林產(chǎn)生耐藥［8－9］。國外文獻報道，Hp對阿莫西林耐藥率在亞洲、非洲及南美洲高達6%～59%，而在歐洲卻只有0～2%［10］。

克拉霉素通過與細菌核糖體緊密結(jié)合，作用于Hp核糖體的23SrRNA的可變區(qū)，使多肽轉(zhuǎn)移酶活性受抑制，從而阻止細菌蛋白質(zhì)的合成，達到殺菌作用?？死顾卦谖竷?nèi)酸性環(huán)境中具有性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高的優(yōu)點，是目前抗Hp治療方案中的一線用藥。但隨著克拉霉素在臨床上的廣泛使用，Hp對克拉霉素耐藥率也逐漸增高。23SrRNA基因突變是Hp對克拉霉素產(chǎn)生耐藥的主要機制［11］。由于Hp的23SrRNA可變區(qū)發(fā)生突變，致使Hp與克拉霉素親和力減弱，不能抑制多肽轉(zhuǎn)移酶活性和阻止細菌蛋白質(zhì)的合成而導(dǎo)致耐藥。自1996年首次報道發(fā)現(xiàn)耐克拉霉素Hp菌株以來，世界各地都有克拉霉素耐藥菌株發(fā)現(xiàn)，其中歐洲各國兒童克拉霉素耐藥株都超過15%［12］。雖然Hp對克拉霉素的耐藥率在不同國家和地區(qū)不盡相同，但總的來說，耐藥率較高，且有迅速上升趨勢［13］。

Hp對抗菌藥物原發(fā)性和獲得性耐藥的產(chǎn)生常導(dǎo)致臨床治療失敗。本研究中的患兒均未接受過根除Hp治療且近2周內(nèi)未使用過抗菌藥物和抑酸制劑，其耐藥性屬于原發(fā)耐藥。阿莫西林和克拉霉素是目前推薦根除Hp方案中主要抗菌藥物。雖然本研究中Hp對阿莫西林和克拉霉素的耐藥率分別為13.4%、44.8%，但本研究還發(fā)現(xiàn)采用奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的標準三聯(lián)抗Hp方案根除率可達到72.3%。提示標準三聯(lián)抗Hp方案在兒童抗Hp治療中仍有比較好的效果。

替硝唑為咪唑類藥物，其殺菌活性不受胃酸影響，在胃內(nèi)具有高抗菌活性和高穩(wěn)定性，因此成為治療Hp感染的主要藥物之一。其抗菌機制在于硝基咪唑能被厭氧或微需氧菌的硝基還原酶還原成亞硝基和羥胺，他們具有細胞毒性，作用于細菌核酸、蛋白質(zhì)以及其他靶物質(zhì)，導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)不穩(wěn)，最終導(dǎo)致細菌死亡。Hp替硝唑的耐藥機制目前還不是非常清楚，有研究者認為主要是由于Hp的基因如rdxA、frxA、rdxB、porA和porB等突變所致［14］。本研究發(fā)現(xiàn)本地區(qū)本次分離的Hp菌株與2002—2003年分離的菌株對替硝唑的耐藥率均高達90%以上。提示替硝唑不適宜用于本地區(qū)的抗Hp治療。

本研究中分離出的Hp菌株對慶大霉素的耐藥率為25.4%，與2002—2003年相比無差異。雖然目前慶大霉素在成人通常用于消化道感染及慢性胃炎治療，口服慶大霉素治療兒童細菌性腸炎也通常能取得比較理想的效果，但由于其潛在的耳毒性和腎毒性，兒童應(yīng)用慶大霉素抗Hp治療還缺乏經(jīng)驗。喹諾酮類藥物通過抑制細菌DNA螺旋酶而抑制DNA的合成，從而達到快速殺菌作用。但由于該類藥物對兒童軟骨發(fā)育存在潛在風險，所以兒童抗Hp治療不選擇喹諾酮類藥物。

呋喃唑酮為硝基呋喃類抗菌藥，其作用機制為干擾細菌氧化還原酶從而阻斷細菌的正常代謝。呋喃唑酮對Hp具有較強的殺滅作用，近年來被應(yīng)用于抗Hp治療的一線或補救治療方案中，且取得了很好的治療效果。國內(nèi)報道的Hp對呋喃唑酮耐藥率普遍較低，福州地區(qū)為6.35%，浙江金華地區(qū)為7.18%，而石家莊地區(qū)的報道則未發(fā)現(xiàn)對呋喃唑酮耐藥的Hp臨床菌株［15－16］。本研究分離的Hp對呋喃唑酮的耐藥率為17.9%，相對來說是比較低的耐藥率。

由于克拉霉素口味較苦且部分患兒服用后容易出現(xiàn)腹痛、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，從而導(dǎo)致抗Hp治療時部分患兒不能耐受。加上近年來克拉霉素耐藥菌株的增多，呋喃唑酮成為替代克拉霉素治療兒童Hp感染或作為根除失敗病例的補救治療藥物。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組采用奧美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮治療的Hp根除率為85.0%;而采用奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的標準三聯(lián)抗Hp方案根除率為72.3%，兩組間有差異。提示對于克拉霉素耐藥或不能耐受克拉霉素治療的患兒，呋喃唑酮是一個比較不錯的選擇。由于呋喃唑酮在兒童使用的經(jīng)驗不多，其安全性有待進一步研究，但對于紅細胞葡萄糖6－磷酸脫氫酶缺乏癥者應(yīng)禁用。

綜上所述，本地區(qū)兒童感染Hp對克拉霉素、替硝唑耐藥率較高，而對阿莫西林、呋喃唑酮、慶大霉素耐藥率相對較低。目前臨床上采用奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素的標準三聯(lián)抗Hp方案對大多數(shù)患兒仍然有效。對于標準方案根除失敗或者對克拉霉素不能耐受的患兒，采用呋喃唑酮替代克拉霉素是一個有效的選擇。在有效保障安全性的前提下，采用奧美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮作為根除Hp治療的首選方案甚至能獲得更高的根除率。但限于本研究的樣本及可能存在的地域差異，有待多地區(qū)聯(lián)合協(xié)作及更大樣本的進一步研究證實。

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本文鏈接——各種幽門螺桿菌(Hp)檢測方法的特點

Hp檢測方法包括侵入性和非侵入性兩類。侵人性方法依賴胃鏡檢查及胃黏膜組織活檢，包括快速尿素酶試驗(rapid urease test，RUT)、胃黏膜組織切片染色和胃黏膜Hp培養(yǎng)、核酸檢測等。非侵入性檢測方法包括尿素呼氣試驗(ureabreath test，UBT)、糞便Hp抗原檢測(Helicobacter pylori stool antigen，HpSA，or stool antigen test，SAT)和血清Hp抗體檢測等。除了血清抗體檢查，其他檢查前均需停質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)2周、抗生素和鉍劑4周。

1 RUT

靈敏度75%～100%，特異度84%～100%，其操作簡便、費用低、省時，但檢測結(jié)果易受試劑pH值、取材部位、組織大小、細菌量及分布、觀察時間、環(huán)境溫度和胃炎嚴重程度等因素影響，故存在結(jié)果假陰性的情況。同時取兩塊組織進行檢測(胃竇和胃體各1塊)可以提高檢測敏感性。

2組織學檢測

靈敏度66%～100%，特異度94%～100%，檢測Hp的同時，可對胃黏膜病變進行診斷(HE染色)，是唯一能確診Hp感染同時判斷其損傷程度的方法，但Hp在胃內(nèi)呈灶性分布，其檢出率易受取材部位及大小、細菌數(shù)量及一些疾病，如消化道出血、胃黏膜萎縮等的影響。

3 Hp培養(yǎng)

靈敏度55%～96%，特異度100%，是診斷Hp現(xiàn)癥感染的“金標準”，Hp培養(yǎng)可進行藥敏試驗和細菌學研究。但復(fù)雜、耗時，需一定實驗室條件，標本轉(zhuǎn)送培養(yǎng)需專門的轉(zhuǎn)送液并保持低溫。

4 UBT

靈敏度75%～100%，特異度77%～100%，可反映全胃Hp感染狀況，不會出現(xiàn)因細菌灶性分布而造成的假陰性結(jié)果。13C尿素呼氣試驗無放射性，適用于兒童，可用于診斷Hp現(xiàn)癥感染，還可用于治療后的復(fù)查。

5 SAT

靈敏度97%～98%，特異度95%～100%，檢查時不需要口服任何試劑，是唯一一項診斷準確性不受患兒年齡影響的無創(chuàng)性檢測方法。該方法的準確性可與UBT相當?？捎糜贖p治療前診斷和治療后復(fù)查。

6血清抗體檢測

靈敏度50%～100%，特異度70%～98%，檢測的抗體反映一段時間內(nèi)Hp感染情況，Hp根除后血清抗體可以維持很久，因此不能用于診斷現(xiàn)癥感染，多用于流行病學調(diào)查。

7分子生物學檢測

可用于檢測糞便或胃黏膜組織等標本。其中聚合酶鏈反應(yīng)試驗(polymerase chain reaction，PCR)應(yīng)用較為廣泛。目前主要用作分子生物學及分子流行病學研究，尤其適用于菌株的DNA分型、耐藥基因突變的檢測。

(來源:兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識)

·個案報告·

作者單位:325027浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院

Drug－resistance and Treatment of Helicobacter Pylori Infection in Children

LU Hua－jun，ZHAO Zhong－yan，CHEN Wang－qiang，et al.The Affiliated Yuying Children's Hospital，Wenzhou Medical University，Wenzhou 325027，China

【Abstract】Objective To Investigate the antibiotic resistance and treatment of Helicobacter pylori(Hp)infection in children and provide references for drug choice in the treatment.MethodsWe enrolled 163 children who were definitely diagnosed with Hp infection in the Affiliated Yuying Children's Hospital of Wenzhou Medical University from June 2013 to May 2014.Hp strains were isolated from gastric mucosa biopsy specimens and cultured.E－test method was employed to conduct drug sensitive test on the Hp strains.Lot drawing method was employed to randomly divide the children into control group(n =83)and observation group(n = 80).The observation group was administrated with omeprazole + amoxicillin + furazolidone，and the control group was administrated with omeprazole + amoxicillin + clarithromycin.Comparison was made between the two therapies.Results A total of 67 strains of Hp were isolated successfully，and resistant rates to amoxicillin，clarithromycin，furazolidone，tinidazole and gentamicin were 13.4%(58/67)，44.8%(30/67)，17.9%(12/67)，92.5%(62/67)and 25.4%(17/67)，respectively.Observation group was higher than control group in the eradication rate of Hp〔85.0%(68 /80)vs.72.3%(60/83)〕(χ2=3.92，P＜0.05).ConclusionHp infectin in children in Wenzhou has high drug resistance rate to clarithromycin and tinidazole，but has relatively low drug resistance rate to amoxicillin，furazolidone and gentamicin.Currently，the therapy of omeprazole + amoxicillin + clarithromycin is still effective in the treatement of Hp infection in children.For the children with Hp infection who have failed in standard regimen or have no tolerance for clarithromycin，furazolidone is a better choice than clarithromycin.

【Key words】Child;Helicobacter pylori;Drug resistance;Treatment

(收稿日期:2015－07－12;修回日期:2015－09－20)(本文編輯:崔沙沙)

通信作者:盧華君，325027浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院;E－mail:643267991@ qq.com

【中圖分類號】R 725.73

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.025