付本升, 喬晉琳, 丁　宇, 牛潞芳

(海軍總醫(yī)院, 1. 康復(fù)醫(yī)學(xué)科; 2. 中醫(yī)科, 北京, 100048)

骨瓜提取物對(duì)活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性

付本升1, 喬晉琳1, 丁宇1, 牛潞芳2

(海軍總醫(yī)院, 1. 康復(fù)醫(yī)學(xué)科; 2. 中醫(yī)科, 北京, 100048)

摘要:目的觀察和分析骨瓜提取物對(duì)活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的療效和安全性。方法選取100例活動(dòng)期RA患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組患者在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上加用骨肽注射注進(jìn)行治療，觀察組患者在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上加用骨瓜提取物注射液進(jìn)行治療。對(duì)2組患者治療前后的視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)分、晨僵時(shí)間、疾病活動(dòng)性評(píng)分-28(DAS28評(píng)分)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、類風(fēng)濕因子(RF)水平及血液指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)進(jìn)行觀察和比較；對(duì)2組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行觀察和比較。結(jié)果觀察組患者治療后的VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(t=4.216、4.786、3.658,P<0.05)，ESR水平顯著低于對(duì)照組(t=4.538，P<0.05); 2組患者治療前后的各項(xiàng)血液及肝腎功能指標(biāo)、治療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率及總發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.037～0.728，χ2=0.122～1.010，P>0.05)。結(jié)論 應(yīng)用骨瓜提取物輔助治療RA，可顯著緩解患者受累關(guān)節(jié)的疼痛、壓痛、腫脹、運(yùn)動(dòng)受限等癥狀。

關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎; 骨瓜提取物; 骨肽; 療效觀察; 安全性

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性炎癥疾病，常伴有骨和軟骨結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性破壞，最終可導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞和畸形，免疫功能的異常在RA的發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[1]，故RA從本質(zhì)上是一種自身免疫疾病。中國(guó)人群的RA發(fā)病率約為0.32%～0.36%，除適當(dāng)?shù)年P(guān)節(jié)鍛煉和功能護(hù)理外，臨床上針對(duì)RA患者的主要治療方案是應(yīng)用藥物治療來(lái)控制疾病的進(jìn)展[2]。針對(duì)新型抗RA藥物的研究已成為近年來(lái)的熱點(diǎn)問(wèn)題，本研究針對(duì)骨瓜提取物對(duì)活動(dòng)期RA的療效和安全性進(jìn)行了觀察和分析，現(xiàn)將研究的具體情況報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2013年12月—2014年12月本院收治的RA患者100例作為研究對(duì)象，納入患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)于1987年制訂的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病均處于活動(dòng)期，排除合并有其他風(fēng)濕性疾病、嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全、感染性疾病的患者、妊娠期或哺乳期患者及對(duì)本研究應(yīng)用藥物有過(guò)敏史的患者。本研究納入的所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。在納入的患者中，男31例，女69例，患者年齡為33～65歲，平均為(46.8±8.1)歲，病程為0.5～12年，平均為(6.2±3.2)年。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將納入的患者分為觀察組和對(duì)照組，每組50例，2組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　治療方法

2組患者均給予非甾體抗炎藥(絡(luò)索洛芬鈉)進(jìn)行治療，并根據(jù)患者病情選取甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、硫酸羥氯喹、柳氮磺吡啶等藥物緩解患者的病情。在上述常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予靜脈滴注骨瓜提取物注射液(哈爾濱圣泰生物制藥有限公司生產(chǎn))，劑量為每日1次，每次10 mL (2支,50 mg)，將注射液加入250 mL的0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行靜脈滴注；對(duì)照組患者給予靜脈滴注骨肽注射液(吉林海外制藥有限公司生產(chǎn))，劑量為每日1次，每次10 mL，將注射液加于200 mL的0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行靜脈滴注。2組患者均以1個(gè)月為1個(gè)療程，在治療期間停用其他抗風(fēng)濕藥物。

1.3　觀察指標(biāo)

應(yīng)用視覺(jué)模擬量表(VAS)對(duì)2組患者治療前、后的關(guān)節(jié)疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較；對(duì)2組患者治療前、后的晨僵時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較；對(duì)2組患者治療前、后的疾病活動(dòng)性評(píng)分-28(DAS28評(píng)分)進(jìn)行計(jì)算和比較，計(jì)算方法主要是根據(jù)人體28個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛計(jì)數(shù)、腫脹計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)或C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和病人的自身綜合評(píng)估等4個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行計(jì)算, DAS28>5.1為病情高度活動(dòng)，DAS28<3.2為病情低度活動(dòng)，DAS28<2.6為病情緩解；對(duì)2組患者治療前、后的ESR、CRP、類風(fēng)濕因子(RF)水平進(jìn)行檢測(cè)和比較：對(duì)2組患者治療前、后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)等水平進(jìn)行檢測(cè)和比較，同時(shí)對(duì)2組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行觀察和比較。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的形式表示，同組治療前、后的比較應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行處理，兩組之間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比的形式表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行處理,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　2組患者治療前、后關(guān)節(jié)疼痛程度、晨僵時(shí)間及壓痛、腫脹癥狀的比較

2組患者治療前的VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.167、0.189、0.054，P>0.05); 經(jīng)治療，2組患者的VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分均較治療前顯著下降，治療前、后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.959～5.875，P<0.05)，而且觀察組患者治療后的VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.216、4.786、3.658，P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1　2組患者治療前、后VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間及DAS28評(píng)分的比較

與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.2　2組患者治療前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2組患者治療前的ESR、RF、CRP水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.223、0.479、0.258，P>0.05); 經(jīng)治療，2組患者ESR、RF、CRP水平均較治療前顯著下降，治療前、后的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.236～6.562，P<0.05), 而且觀察組患者治療后的ESR水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.538,P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　2組患者治療前、后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

與治療前比較，*P<0.05; 與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.3　2組治療安全性的比較

患者治療前、后的各項(xiàng)血液及肝腎功能指標(biāo)的差異及2組患者上述指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.037～0.728，P>0.05)，見(jiàn)表3; 2組患者治療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率及總發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.122～1.010,P>0.05), 見(jiàn)表4。

表3　2組患者治療前、后血液及肝腎功能指標(biāo)的比較

表4　2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3討論

RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，具有慢性、進(jìn)行性、多發(fā)性、侵襲性、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)。中年女性是RA的多發(fā)人群，兒童和老年人也有發(fā)病，是造成中國(guó)人群勞動(dòng)力喪失與致殘的主要病因之一。RA不僅僅累及關(guān)節(jié)，還可伴有不同程度的全身性反應(yīng)，疾病可損害關(guān)節(jié)外的其他器官系統(tǒng)，比如心血管、呼吸、消化、泌尿系統(tǒng)等，其中以心臟功能受損較為常見(jiàn)，可致心包、心肌等病變，具有較高的致殘率和病死率[3]。RA的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，相關(guān)研究[4]已證實(shí)，遺傳、免疫功能異常等因素均與RA的發(fā)病具有相關(guān)性。此外，在RA患者的滑膜組織、免疫細(xì)胞等都存在某些Toll樣受體表達(dá)的異常，這種異常參與了調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，并促進(jìn)血管生成和軟骨破壞[5]。IL-1、TNF-α、IL-17、IL-6、MMPs和PDGF等許多細(xì)胞因子也在RA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[6]。

由于RA發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜和不確定性，使針對(duì)RA的治療方案一般僅停留在緩解癥狀的水平，臨床治療效果一直不佳。目前，臨床上治療RA的藥物主要為非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和中藥制劑等，藥物的種類繁多、新藥也層出不窮。依據(jù)藥物研究的時(shí)間及原理，抗RA藥物共分為五代：第一代為非甾體類抗炎藥物，第二代為糖皮質(zhì)激素，第三代為改變病情藥(慢作用抗風(fēng)濕藥)，第四代為以TNF-α抑制劑為主的早期生物制劑，第五代為直接針對(duì)T細(xì)胞發(fā)生作用的新型生物制劑，其中第四代和第五代的生物制劑是近年來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新型藥物，表現(xiàn)出了整體調(diào)節(jié)、多層次治療、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景[7-8]。依據(jù)美國(guó)藥物研究與生產(chǎn)商協(xié)會(huì)的報(bào)告和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，僅在2014年進(jìn)入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)或獲批的用于RA治療新型藥物就有34種，其中包括化學(xué)合成藥物、生物學(xué)提取藥物、仿生物學(xué)藥物及治療性疫苗等多個(gè)類別[9]。骨瓜提取物注射液是一種在新鮮或冷凍的豬四肢骨骼和葫蘆科植物甜瓜干燥成熟種子中提取的復(fù)方制劑，其成分中包含多種對(duì)骨代謝具有調(diào)節(jié)作用的活性肽類，能夠發(fā)揮刺激成骨細(xì)胞增殖、促進(jìn)新骨形成、增加骨鈣沉積、減少炎性滲出、緩解骨損局部血運(yùn)障礙、改善骨痂局部血液循環(huán)，抗炎止痛等多重治療作用，因而也被廣泛地應(yīng)用于骨損傷性疾病的治療。針對(duì)骨瓜提取物的臨床研究結(jié)果顯示，在老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松治療中加用骨瓜提取物，可提高患者的骨密度和疼痛消失的速度[10]，在術(shù)后給予四肢骨折患者骨瓜提取物注射液治療，可加快骨折局部疼痛、腫脹的消退，促進(jìn)骨折的愈合和肢體功能的恢復(fù)，還可發(fā)揮降低術(shù)后感染率的作用[11]，在骨性關(guān)節(jié)炎的治療中，骨瓜提取物注射液也可達(dá)到改善患者運(yùn)動(dòng)功能、降低炎癥反應(yīng)水平的效果[12]?；谏鲜雠R床研究成果，有一些臨床研究者開(kāi)始嘗試將骨瓜提取物用于治療RA，并獲得了較好的治療效果[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的VAS評(píng)分、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(t=4.216、4.786、3.658,P<0.05), ESR水平顯著低于對(duì)照組(t=4.538,P<0.05)，說(shuō)明應(yīng)用骨瓜提取物輔助治療RA，能夠顯著緩解患者的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹等癥狀，改善患者的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能，并在一定程度上改善患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，具有顯著的臨床療效；2組患者治療前、后的各項(xiàng)血液及肝腎功能指標(biāo)、治療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率及總發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.037～0.728，χ2=0.122～1.010,P>0.05), 說(shuō)明應(yīng)用骨瓜提取物輔助治療RA，不會(huì)顯著增加治療的不良反應(yīng)，對(duì)于患者的造血及肝腎功能無(wú)不良影響，具有較高的安全性。

綜上所述，應(yīng)用骨瓜提取物輔助治療RA，可顯著緩解患者受累關(guān)節(jié)的疼痛、壓痛、腫脹、運(yùn)動(dòng)受限等癥狀，具有較好的臨床療效，且安全性較好。

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Efficacy and safety of cervus and cucumis polypeptide on treatment of patients with rheumatoid arthritis in active stage

FU Bensheng1, QIAO Jinlin1, DING Yu1, NIU Lufang2

(1.DepartmentofRehabilitationMedicine; 2.DepartmentofTraditionalChinese

Medicine,GeneralHospitalofNavy,Beijing, 100048)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the therapeutic effect and safety of cervus and cucumis polypeptide in treatment of patients with rheumatoid arthritis (RA) in active stage. MethodsA total of 100 patients with RA in active stage were selected as the study objects and randomly divided into observation group and control group, 50 cases in each group. The patients in the control group were treated with ossotide injection on the basis of conventional therapy, while the patients in the observation group were treated with cervus and cucumis polypeptide injection on the basis of conventional therapy. The visual analogue scale (VAS) score, the time of morning stiffness, the disease activity score 28 (DAS28 score), the red cell sedimentation rate (ESR), the C-reactive protein (CRP) level, the rheumatoid factor (RF) level and the blood indexes, the liver function indexes, the renal function indexes of the two groups before and after the treatment were observed and compared. The incidence rates of the adverse events of the patients in the two groups during the treatment were observed and compared. ResultsThe VAS score, the time of morning stiffness, the DAS28 score of the patients in the observation group were significantly lower than those in the control group (t=4.216, 4.786, 3.658,P<0.05), and ESR level was significantly lower than that in the control group (t=4.538,P<0.05). There were no significant differences of the blood indexes, the liver function indexes, the renal function indexes before and after the treatment as well as incidences of various adverse events between the two groups (t=0.037～0.728, χ2=0.122～1.010,P>0.05). ConclusionApplication of cervus and cucumis polypeptide in treatment of RA can significantly relieve the symptoms of pain, tenderness, swelling, limitation of movement of the joints in the patients.

KEYWORDS:rheumatoid arthritis; cervus and cucumis polypeptide; ossotide; effect observation; safety

收稿日期:2015-06-23

中圖分類號(hào):R 593.22

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)21-052-04DOI: 10.7619/jcmp.201521014