卿雪芹,賈國存

(1. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080；2. 河南省鄭州市兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450053)

嬰兒白血病的診療進(jìn)展

卿雪芹1,賈國存2

(1. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080；2. 河南省鄭州市兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450053)

嬰兒白血?。慌R床特點(diǎn)；診斷與治療

嬰兒白血病(infant leukumia,IL)非常罕見，由于其常伴有嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，對(duì)現(xiàn)有治療手段的耐受性低，以及其越來越多的新治療靶點(diǎn)出現(xiàn)，引起了越來越多研究者的興趣。由于IL患兒常表現(xiàn)出的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，使得其初期治療面臨挑戰(zhàn)性。IL盡管給予最大限度的加強(qiáng)治療，包括化療或者化療加造血干細(xì)胞移植HSCT，但是仍然存在治療后復(fù)發(fā)等方面問題。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和治療方法的改進(jìn)，分子靶向治療時(shí)代已經(jīng)來臨，使得IL的治療有了較大的希望?，F(xiàn)對(duì)其診療進(jìn)展作一綜述。

1 IL的臨床特點(diǎn)

IL的定義在以往的文獻(xiàn)中存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為是診斷時(shí)年齡或嬰兒發(fā)病在1歲半～2歲以內(nèi)的白血病都屬于IL[1]。但現(xiàn)在定義已經(jīng)趨于統(tǒng)一，IL普遍是指年齡小于1歲的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓細(xì)胞性白血病(acute myerloid leukemia，AML)[2]。與較大年齡兒童相比，IL具有起病急、病程短、進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷高、髓外浸潤明顯、病死率高等特點(diǎn)，并且嬰兒患急性白血病更多出現(xiàn)嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，包括高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝脾腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累以及皮膚白血病(皮膚浸潤)等[3]。

IL的發(fā)病率較低，目前國內(nèi)關(guān)于IL的流行病學(xué)的報(bào)道較少。根據(jù)吳鑰等報(bào)道，小于1歲的IL占住院兒童ALL的5.4%[1]。而在美國相關(guān)報(bào)道中，IL的發(fā)病率約為41/百萬，相當(dāng)于每年新發(fā)病例160例[4]。在IL中，ALL與AML的比例各家報(bào)道也不一致，其中嬰兒急性淋巴細(xì)胞白血病(infant acute lymphoblastic leukemia,IALL)在IL中約占43.3%～66.7%，IALL僅占兒童急淋白血病的2.5%～5%，而嬰兒急性髓系白血病(infant acute myeloid leukemia，IAML)則占兒童急非淋白血病的6%～14%[1]。

大部分IL具有MLL基因在11q23的染色體易位，MLL-R的發(fā)生率在兒童ALL中約為5%，而在嬰兒ALL中則達(dá)到了70%～80%[5-6]。在兒童AML中，MLL-R的發(fā)生率為15%～20%，而在嬰兒中約為50%[7]。

MLL-R是由MLL基因N端與伙伴基因C端融合的結(jié)果，目前已經(jīng)有79個(gè)不同的MLL伙伴基因被發(fā)現(xiàn)，在嬰兒ALL中，有4種伙伴基因占了總數(shù)的93%：AF4 (49%)，ENL(22%)，AF9(17%)，AF10(5%)；在嬰兒AML中，有3種較為常見的基因占據(jù)了總數(shù)的66%：AF9(22%)，AF10(27%)，ELL(17%)。各種不同的證據(jù)(如新生兒回顧性研究和雙生子同病研究)表明MLL基因重排是在子宮內(nèi)的造血前體細(xì)胞發(fā)生[8-9]，并且發(fā)展成為白血病的過程非常迅速。在嬰兒原發(fā)急性白血病以及運(yùn)用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑后的治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合征中，MLL-R白血病都非常高發(fā)。說明在病例對(duì)照研究及實(shí)驗(yàn)研究等方面的支持下，母體在妊娠期間接觸到DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑可能會(huì)增加MLL-R白血病的發(fā)生率。同卵雙胞胎的研究提高了我們對(duì)于IL流行病學(xué)和自然歷史的認(rèn)識(shí)[9]。在同卵的雙胞胎嬰兒中，他們的確診年齡基本相近。獨(dú)特、完全相同、分子克隆的MLL基因重組率先用于檢測(cè)ALL，然后是AML[10]。獨(dú)特、完全相同、分子克隆的MLL基因無原始差別，表明易位發(fā)生在子宮內(nèi)，白血病亦是通過胎盤從雙胞胎中的一個(gè)傳給另一個(gè)。雙胞胎的MLL基因重組發(fā)生于子宮，這證實(shí)了關(guān)于孕婦暴露于包括DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑的環(huán)境毒素的研究。

2 IL的藥物治療

隨著危險(xiǎn)分層、治療以及支持性護(hù)理等方面的進(jìn)步，小兒ALL和AML的治療效果得到了提高。治愈率已經(jīng)分別達(dá)到了85%和60%[11]。然而，ALL患兒尤其是6個(gè)月以下被確認(rèn)有MLL基因重排的患兒的效果最差，治愈率小于50%[6]。MLL基因重排使ALL及AML預(yù)后較差，并且MLL基因重排在嬰兒ALL及AML中非常常見，分別為70%～80%和50%～60%[12-13]。相比較AML，IL中MLL-R的出現(xiàn)對(duì)預(yù)后的影響，在ALL中更為明顯。在嬰兒ALL中，MLL-R與較差的預(yù)后相關(guān)。在兒童腫瘤小組的調(diào)查CCG-1953中，MLL-R嬰兒的5年無病生存率(event free survival，EFS)為34%，而種系MLL野生型(MLL-G)的為60%[5]。在Interfant-99研究中[6]，MLL-R和ML-G的4年EFS分別為37%和74%。相反地，在AML中，MLL-R并非一個(gè)危險(xiǎn)因子。在AML-BFM-98和AML-BFM -2004的聯(lián)合分析中，MLL-R和MLL-G的嬰兒5年EFS分別為43%和52%。

在MLL-R的ALL嬰兒中，另外幾種獨(dú)立預(yù)后因素被發(fā)現(xiàn)。其中最重要的是診斷時(shí)的年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，年齡較小以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的案例預(yù)后較差[14]。另外發(fā)現(xiàn)CD10陽性者預(yù)后佳。CD10陽性的嬰兒ALL患兒，4～6年EFS可達(dá)45%～73%，而陰性者僅為21%～40%。美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)研究報(bào)告中認(rèn)為，CD10表達(dá)情況是嬰兒ALL最強(qiáng)的預(yù)后因子[5]。而Interfant-99研究中，潑尼松治療反應(yīng)好者4年EFS可達(dá)56.4%，而潑尼松治療反應(yīng)差者僅29.8%。因此較差的藥物反應(yīng)也作為一個(gè)單獨(dú)的負(fù)面預(yù)后因子[6]。急性白血病嬰兒治療的面臨的問題是患兒雙親的并發(fā)癥和毒性反應(yīng)的易感性。同時(shí)在生命的第1年，由于嬰兒生理的不同，如身體組成成分、血清蛋白與藥物的結(jié)合、細(xì)胞色素p450、腎功能、免疫能力等，需設(shè)計(jì)不同的化療方案，但是諸如此類數(shù)據(jù)非常有限，因此，IL的治療由于毒性反應(yīng)遇到了許多阻礙。

嬰兒AML與較年長兒有類似的預(yù)后和藥物反應(yīng)，嬰兒與較年長的兒童運(yùn)用相同的臨床試驗(yàn)方案，包括加強(qiáng)多劑量化療來誘導(dǎo)緩解期，并運(yùn)用額外化療方案(對(duì)于預(yù)后較好病例)或同種異體HSCT(對(duì)于預(yù)后較差病例)進(jìn)行鞏固治療。嬰兒AML一般不太可能具有細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)方面的引起不利或有利風(fēng)險(xiǎn)的異常，因此，嬰兒常被歸為中等細(xì)胞遺傳學(xué)/分子學(xué)風(fēng)險(xiǎn)組，關(guān)于有利或不利預(yù)后組群的危險(xiǎn)分層主要是通過誘導(dǎo)治療后的微小殘留病灶決定[6]。而嬰兒ALL的治療往往與兒童ALL有所差異。大部分當(dāng)代兒童ALL治療方案用于嬰兒ALL時(shí)療效并不令人滿意。Interfant-99方案是目前規(guī)模最大的關(guān)于嬰兒ALL的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。此方案共招募了482名患兒，方案特點(diǎn)是在以往ALL方案中“雜合”(hybrid)了AML的治療方案，即在鞏固治療階段使用大劑量甲氨蝶呤(HD MTX 5 g/m2，持續(xù)24 h) 的同時(shí)，使用了大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C3 g/m2，每12 h 1次，連用4 d)，獲得了不錯(cuò)的治療效果，而且并未增加治療相關(guān)并發(fā)癥。在嬰兒ALL方案中加入HD-Ara-C的理論基礎(chǔ)是在腫瘤細(xì)胞體外藥敏研究中發(fā)現(xiàn)，嬰兒ALL細(xì)胞對(duì)Ara-C敏感性高。但是，如果將HD-MTX聯(lián)合HD-Ara-C放在晚期強(qiáng)化階段，卻不能提高長期生存率，而僅增加患兒感染和黏膜炎的發(fā)生率。原因是嬰兒ALL的復(fù)發(fā)多發(fā)生在診斷后1～2年內(nèi)，即在晚期強(qiáng)化前已經(jīng)復(fù)發(fā)。

3 IL的干細(xì)胞移植(HSCT)治療

HSCT 是否可以提高嬰兒ALL的治愈率，目前還沒有定論。甚至在一些早年的研究報(bào)道中認(rèn)為：HSCT可能降低患兒的存活率[15]。近期Interfant-99方案的第二個(gè)總結(jié)報(bào)告中給出了不同的提示，研究者比較了MLL基因重排陽性患兒在CR1期，僅接受化療及僅接受移植2組患兒的療效。MLL基因重排陽性的277個(gè)患兒中，接受HSCT患兒的無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)均優(yōu)于化療組患兒(60.1% vs 46.8%，P=0.03;65.6% vs 48.6%，P=0.02)。進(jìn)一步分析顯示，并不是所有MLL 基因重排陽性的嬰兒ALL患兒都受益于移植，僅其中診斷時(shí)年齡<6個(gè)月，且潑尼松治療反應(yīng)差者或初診時(shí)白細(xì)胞≥300×109L-1的高危組患兒，HSCT的療效較化療好(DFS 59.0% vs 22.2%，P=0.01;OS 66% vs 19.3%,P=0.001)。這種優(yōu)越性在診斷1年以后表現(xiàn)得更為顯著。具有這種臨床特點(diǎn)的高危組患兒約占MLL基因重排陽性嬰兒ALL的30%[16]。但是美國CCG1953和POG9407的平行研究中，移植組患兒和化療組患兒的EFS相近(48.8% vs 48.7%，P=0.60)。雖然沒有得到HSCT優(yōu)于化療的結(jié)論，但是兒童腫瘤學(xué)小組(Children’s Oncology Group，COG)研究者討論時(shí)認(rèn)為：由于嬰兒ALL的發(fā)病率不高，患兒異質(zhì)性大，以往研究樣本量均較小且大都在上個(gè)世紀(jì)，所以不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為HSCT不能提高嬰兒ALL 的療效。相反，像Interfant-99 方案那樣，細(xì)分患兒，重新評(píng)估、比較移植和化療在嬰兒ALL治療中的價(jià)值是很有必要，而且很有可能會(huì)得出有意義的結(jié)果[17]。

4 最新的生物學(xué)研究和新型治療

基于基因表達(dá)研究的靶向治療，也是IL治療發(fā)展的方向之一。近年，隨著基因表達(dá)研究的深入，發(fā)現(xiàn)了一些MLL-R陽性的ALL特有的生物學(xué)靶點(diǎn)。MLL-R陽性的IALL與特殊的基因表達(dá)譜有關(guān)，其中一個(gè)就是FLT3的過表達(dá)。FLT3信號(hào)在這些案例中被活化突變或更多地被共同表達(dá)的FLT3配體通過自分泌激活。此外，F(xiàn)LT3酪氨酸激酶抑制導(dǎo)致依賴序列中這些樣本和化療協(xié)同作用的選擇性殺傷作用。FLT3的過表達(dá)在MLL-R陽性的IALL中與較差的預(yù)后有關(guān)。COG的AALL0631是第一個(gè)在MLL-R陽性的IALL中應(yīng)用新穎的分子靶向治療作為前線治療的實(shí)驗(yàn)。對(duì)MLL 重排細(xì)胞株體外研究已證實(shí)，先使用化療藥物，再使用FLT3 抑制劑可以對(duì)白血病細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同細(xì)胞毒作用; 但如果先使用FLT3 抑制劑，后用化療藥物則兩者會(huì)發(fā)生拮抗作用[18]。

另外一個(gè)靶向治療潛在位點(diǎn)是抑癌基因FHIT。研究發(fā)現(xiàn)，MLL-R陽性的ALL 細(xì)胞中FHIT表達(dá)下降。FHIT 表達(dá)下降的主要原因是甲基化。去甲基化藥物Decitabine 可以恢復(fù)FHIT 活性而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Decitabine用于復(fù)發(fā)和難治性白血病患者的臨床研究也正在進(jìn)行中。相信隨著對(duì)嬰兒ALL 生物學(xué)特征的了解深入，會(huì)有更多的靶向治療位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用于臨床，并最終使患者受益。在Interfant-99研究中，高水平的啟動(dòng)子高甲基化與較差的生存率有關(guān)[19]。去甲基化藥物Decitabine和Zebularine優(yōu)先殺傷MLL-R淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞，這與一些沉默基因上調(diào)有關(guān)。具有腫瘤抑制作用的特定微小RNA的甲基化和轉(zhuǎn)錄沉默也出現(xiàn)在MLL-R嬰兒ALL案例中[20-21]。

IL是兒童血液學(xué)和腫瘤學(xué)中最困難的臨床難點(diǎn)之一。最大限度加強(qiáng)的標(biāo)準(zhǔn)治療和有毒性的化療方案以及HSCT僅在少部分病例中有效。盡管大部分治療失敗主要是由于復(fù)發(fā)，治療相關(guān)性死亡以及影響生命的遠(yuǎn)期反應(yīng)，但這也是值得探討的問題。IL的獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)正在推進(jìn)新的治療方法的產(chǎn)生，并且開展更多的臨床試驗(yàn)，在降低復(fù)發(fā)率和治療相關(guān)毒性方面有很大的潛能。

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賈國存,E-mail:jgcbo@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.044

R733.7

A

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2014-05-15