隨瑞斌，盛倩倩，陶華英

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基于腦電譜分析的輕度認知功能障礙患者腦功能變化的三年隨訪研究

隨瑞斌，盛倩倩，陶華英

目的 探討輕度認知功能障礙(MCI)患者腦功能隨時間在神經(jīng)心理學和神經(jīng)生理學方面的變化特征。方法 選取2009年9月—2010年4月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的具有記憶障礙主訴的MCI患者11例作為MCI組，征集性別、年齡、受教育年限均與之匹配的健康老年人14例作為HC組。分別于入選時和3年后對受試者進行簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、臨床記憶量表(CMS)和綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評分；并采用數(shù)字化腦電記錄系統(tǒng)，分別采集MCI組及HC組3年前后腦電信號。在Matlab 7.0平臺上利用自編程序按以下的頻率范圍分別計算各頻帶功率：δ頻帶(2～4 Hz)，θ頻帶(4～8 Hz)，α頻帶(8～13 Hz)，β頻帶(13～30 Hz)和γ頻帶(>30 Hz)，并計算α相對功率比(αRPP)。結(jié)果 入選時和3年后，兩組等值記憶商(MQ)、指向記憶、聯(lián)想學習、圖像自由回憶、無意義圖形再認、人像特點聯(lián)系回憶評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3年后，兩組指向記憶、無意義圖形再認評分均低于入選時，MCI組聯(lián)想學習評分低于入選時(P<0.05)。入選時，MCI組全腦、左半球、左額區(qū)、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、左枕區(qū)αRPP均低于HC組(P<0.05)；3年后，MCI組全腦、左半球、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左枕區(qū)αRPP均低于HC組(P<0.05)。3年后，兩組全腦、左半球、右半球、左額區(qū)、右額區(qū)、左顳區(qū)、右顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、右中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、右頂區(qū)、左枕區(qū)、右枕區(qū)αRPP均低于入選時(P<0.05)。入選時，MCI右半球、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP均高于對側(cè)(P<0.05)。結(jié)論 CMS中聯(lián)想學習分測驗得分可能是區(qū)分MCI和增齡性老化的敏感神經(jīng)心理學指標。隨著時間推進，MCI患者和正常老年人均出現(xiàn)増齡性腦功能減退，但MCI腦功能改變以優(yōu)勢半球功能受損更為顯著，且出現(xiàn)更早，隨病程進展可出現(xiàn)明顯非優(yōu)勢半球功能減退。

阿爾茨海默?。惠p度認知障礙；腦電描記術(shù)；相對功率比；臨床記憶量表

隨瑞斌，盛倩倩，陶華英.基于腦電譜分析的輕度認知功能障礙患者腦功能變化的三年隨訪研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(11)：1255-1259.[www.chinagp.net]

Sui RB，Sheng QQ，Tao HY.Changes of brain function in patients with mild cognitive impairment：results of a 3-year follow-up study[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1255-1259.

阿爾茨海默病(AD)是一種以進行性認知功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，早期以記憶力下降為主要表現(xiàn)，目前尚無有效治療手段，預(yù)后不佳[1-3]。輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指存在記憶障礙和/或其他輕度的認知損害，介于正常老化和輕度癡呆之間的一種過渡狀態(tài)[4-7]，也有學者認為其是癡呆的前兆[8]。MCI分為2種類型[9]：遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)和非遺忘型MCI。其中aMCI以記憶力損害為主，易進展為AD，年轉(zhuǎn)化率為6.0%～46.1%[6，8，10-12]，明顯高于正常人群的0.17%～3.86%[4，13]。因此越來越多的研究人員開始關(guān)注aMCI，通過探索早期識別手段，評估轉(zhuǎn)化風險，以期使AD的早期干預(yù)更為有效，更具有針對性。

目前有多種研究方法可用于MCI的早期診斷和進展為AD的風險評估[14]。其中，腦電圖具有較好的時間分辨率、簡便、客觀、非侵入等特征，廣泛用于MCI及AD的診斷與預(yù)后評估。之前的研究多著重于不同認知功能狀態(tài)(正常人，MCI，癡呆)的橫斷面比較，鑒于從aMCI到AD是認知變化的動態(tài)過程，本研究以MCI患者作為研究對象，觀察MCI病情變化的動態(tài)特點，擬通過比較3年前后不同認知功能狀態(tài)下的臨床記憶功能和腦電功率特征，為臨床AD的早期診斷及預(yù)后評估提供相對客觀的神經(jīng)心理學和神經(jīng)生理學依據(jù)，為進一步探討AD的發(fā)病機制提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1.1 MCI組入選與排除標準 入選標準按照2006年歐洲AD協(xié)會MCI工作組制定的MCI診斷標準與流程[15]：(1)患者或親屬訴有認知障礙；(2)患者或親屬報告其在過去1年里與以往相比出現(xiàn)認知功能減退；(3)臨床評定證明存在認知功能障礙(記憶障礙或其他一項認知功能障礙)；(4)沒有嚴重的日常生活能力障礙(復(fù)雜的日常生活患者可能存在一定困難)。本課題主要選擇臨床存在記憶主訴，其他認知功能相對正常的MCI患者，即aMCI患者，24分

1.1.2 HC組入選與排除標準 入選標準：志愿者，無記憶障礙主訴，MMSE評分≥29分；排除標準：顱腦影像學檢查患有腦血管疾病及其他疾病。

1.2 研究方法 兩組受試者均于入選時、3年后由神經(jīng)生理室特定人員進行神經(jīng)心理量表評分，測試人員接受統(tǒng)一培訓(xùn)，保證結(jié)果一致性。分別記錄安靜、閉目狀態(tài)下腦電圖，應(yīng)用Matlab 7.0平臺進行預(yù)處理并計算α相對功率比(αRPP)，具體如下。

1.2.1 神經(jīng)心理量表評分 進行MMSE[16]評分；臨床記憶量表(clinical memory scale，CMS)[17]評分：由中國科學院心理研究所許淑蓮教授主持編制，用于認知功能評定，包括7～14歲、15～19歲和20～89歲(不限文化程度)3個年齡段的常模。該量表包含甲、乙兩套平行測試，均包括5項指示記憶能力不同側(cè)面的分測驗：指向記憶(0～24分)、聯(lián)想學習(0～27分)、圖像自由回憶(0～30分)、無意義圖形再認(0～40分)和人像特點聯(lián)系回憶(0～24分)。測定各項分測驗分值，所得原始分值按不同教育程度和年齡組換算為量表分，而后通過查表得量表分的等值記憶商(memory quotient，MQ)，MQ<100分為異常；HADS[18]評分：是當前應(yīng)用較廣泛的焦慮和抑郁自評量表，本研究應(yīng)用此量表排除焦慮抑郁(假性癡呆)等對認知功能的影響。該量表共14個項目：7個項目評定焦慮，7個項目評定抑郁。評分標準：1～7分屬于無癥狀，8～10分屬于癥狀可疑，11～21分屬于肯定存在癥狀，一般將8分視為臨界值。

1.2.2 腦電信號提取 采用日本光電Neurofax2130型32導(dǎo)數(shù)字化腦電記錄系統(tǒng)，分別采集MCI組及HC組3年前后腦電信號。電極安放采用國際標準10-20系統(tǒng)，Ag-Agcl橋式電極，單極導(dǎo)聯(lián)，參考電極放置于同側(cè)乳突，地線置于鼻根上方，采樣頻率為200 Hz，采樣精度為16 bit，高通濾波為45 Hz，時間常數(shù)為0.3 s。采集各組受試者在安靜、閉目狀態(tài)下的16導(dǎo)腦電信號，分組建立文件夾。

1.2.3 腦電信號分析 對采集到的原始腦電信號利用專家規(guī)則選擇無明顯干擾偽跡(如環(huán)境中電器可能產(chǎn)生的外界干擾，由于肌肉收縮、眼睛眨動、出汗等外部因素所造成的偽差)且基線平穩(wěn)的2 048點數(shù)據(jù)(約10.24 s EEG信號)，建立數(shù)據(jù)文件以備分析處理。在Matlab 7.0平臺上利用自編程序按以下的頻率范圍分別計算各頻帶功率：δ頻帶(2～4 Hz)，θ頻帶(4～8 Hz)，α頻帶(8～13 Hz)，β頻帶(13～30 Hz)和γ頻帶(>30 Hz)。相對功率比計算方法：某頻帶相對功率值=某頻帶功率/各頻帶功率總和[19-20]。本研究中αRPP為α頻帶功率與各頻帶功率和的比值，計算公式如下：αRPP=α/(δ+θ+α+β+γ)。

2 結(jié)果

2.1 兩組MQ及各項分測驗量表評分比較 組間比較：入選時和3年后，兩組MQ、指向記憶、聯(lián)想學習、圖像自由回憶、無意義圖形再認、人像特點聯(lián)系回憶評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；組內(nèi)比較：3年后，兩組指向記憶、無意義圖形再認評分均低于入選時，MCI組聯(lián)想學習評分低于入選時，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組腦電αRPP比較 組間比較：入選時，MCI組全腦、左半球、左額區(qū)、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、左枕區(qū)αRPP低于HC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組右半球、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3年后，MCI組全腦、左半球、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左枕區(qū)αRPP低于HC組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組右半球、左額區(qū)、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：3年后，兩組全腦、左半球、右半球、左額區(qū)、右額區(qū)、左顳區(qū)、右顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、右中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、右頂區(qū)、左枕區(qū)、右枕區(qū)αRPP均低于入選時，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。入選時，MCI組右半球、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP均高于對側(cè)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

3 討論

隨著對認知功能障礙性疾病研究的進展，越來越多的技術(shù)手段可用于MCI和AD的早期診斷與預(yù)后評估[14，21-22]。神經(jīng)心理學和神經(jīng)電生理學檢查因具有簡便、經(jīng)濟、時間分辨率高的優(yōu)勢，被普遍用于認知功能的研究。

目前國內(nèi)較常用的記憶量表主要有龔耀先等組編的韋氏記憶量表漢化版和許淑蓮等組編的CMS[17]。CMS包括甲、乙兩套平行測試量表，適用于自身對照性研究，為本研究所采用。CMS包括指向記憶、聯(lián)想學習、圖像自由回憶、無意義圖形再認、人像特點聯(lián)系回憶等5個分測驗，其中指向記憶為純聽覺記憶，測試語言記憶功能，此功能與優(yōu)勢側(cè)額葉的特定區(qū)域相關(guān)；聯(lián)想學習為聽覺記憶和語言記憶，著重測試記憶信息編碼與提取，屬于語義性記憶，主要與皮質(zhì)腦功能區(qū)的額葉及中、下顳葉相關(guān)，并存在顯著的偏側(cè)優(yōu)勢；圖像自由回憶和無意義圖形再認為視覺記憶，體現(xiàn)非優(yōu)勢半球功能。

表1 3年前后兩組MQ及各項分測驗量表評分比較分)

注：與入選時比較，*P<0.05；MCI=輕度認知功能障礙，MQ=等值記憶商

表2 3年前后兩組腦電αRPP比較

注：與入選時比較，*P<0.05；與入選時對側(cè)比較，△P<0.05

本研究結(jié)果顯示，3年后兩組指向記憶、無意義圖形再認評分均下降，可能與增齡性認知功能減退有關(guān)，并且增齡性記憶力減退以聽覺記憶和視覺記憶功能下降為主，體現(xiàn)了大腦自然老化對認知功能的具體影響方式；除此之外在MCI組聯(lián)想學習評分也顯著下降，聯(lián)想學習與優(yōu)勢側(cè)額、顳葉功能相關(guān)[23]，說明MCI組優(yōu)勢半球尤其是額、顳葉可能存在超增齡性功能受損，MCI組較HC組更可能出現(xiàn)與記憶相關(guān)的功能性損害。聯(lián)想學習分測驗評分有可能成為區(qū)別正常老化與MCI的靈敏指標，還需進行深入研究以評估其在認知功能障礙研究中的應(yīng)用價值。

大量研究發(fā)現(xiàn)，MCI與AD患者腦電背景節(jié)律慢化，表現(xiàn)為α、β相對功率比下降，δ、θ相對功率比增高[24-28]。本研究中，在基線水平和觀察終點MCI組全腦αRPP低于HC組，有個別腦區(qū)比較無差異。3年后兩組全腦、雙側(cè)半球及雙側(cè)腦區(qū)各導(dǎo)聯(lián)αRPP自身比較均明顯降低，可能與增齡性腦功能減退有關(guān)。

值得注意的是，MCI組基線水平時左半球、左側(cè)各個腦區(qū)αRPP均低于對側(cè)。3年后，MCI組雙側(cè)半球及各個腦區(qū)αRPP無差異，表明入選時MCI組即已存在明顯優(yōu)勢半球功能損害，即通過αRPP從功能上提示MCI患者較早出現(xiàn)優(yōu)勢半球腦損害，相關(guān)MRI研究表明，MCI患者存在明顯顳葉、海馬萎縮，且左側(cè)顳葉、海馬萎縮較右側(cè)更為嚴重[28-29]，這些改變從結(jié)構(gòu)上證實MCI患者左側(cè)半球發(fā)生損害較早且較明顯，進一步支持本研究結(jié)果。本研究進一步說明隨著時間推進，MCI組在先前優(yōu)勢半球功能損害基礎(chǔ)上，進而出現(xiàn)明顯非優(yōu)勢半球功能受損。

此外，在本研究中3年期間MCI組3例進展為AD，年轉(zhuǎn)換率為9.1%，與國外相關(guān)文獻的研究結(jié)果一致[6，8，10-12]。

總之，MCI和AD具有個體差異性，縱向研究能更好地觀察疾病動態(tài)變化特點。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)想學習及αRPP均可作為較為靈敏的觀察指標；隨病程的發(fā)展，更深層次的變化特征還有待深入研究。

[1]Reitz C，Mayeux R.Alzheimer disease：epidemiology，diagnostic criteria，risk factors and biomarkers[J].Biochem Pharmacol，2014，88(4)：640-651.

[2]Musiek ES，Schindler SE.Alzheimer disease：current concepts & future directions[J].Mo Med，2013，110(5)：395-400.

[3]James BD，Leurgans SE，Hebert LE，et al.Contribution of Alzheimer disease to mortality in the United States[J].Neurology，2014，82(12)：1045-1050.

[4]Petersen RC，Doody R，Kurz A，et al.Current concepts in mild cognitive impairment[J].Arch Neurol，2001，58(12)：1985-1992.

[5]黃覺斌，張振馨.輕度認知障礙的現(xiàn)代概念和研究進展[J].中華神經(jīng)科雜志，2002，35(6)：52-54.

[6]Maioli F，Coveri M，Pagni P，et al.Conversion of mild cognitive impairment to dementia in elderly subjects： a preliminary study in a memory and cognitive disorder unit[J].Arch Gerontol Geriatr，2007，44 Suppl 1： 233-241.

[7]Petersen RC，Caracciolo B，Brayne C，et al.Mild cognitive impairment：a concept in evolution[J].J Intern Med，2014，275(3)：214-228.

[8]Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome[J].Arch Neurol，1999，56(3)：303-308.

[9]Petersen RC，Negash S.Mild cognitive impairment：an overview[J].CNS Spectr，2008，13(1)：45-53.

[10]Ballard C，Gauthier S，Corbett A，et al.Alzheimer′s disease[J].Lancet，2011，377(9770)：1019-1031.

[11]Julayanont P，Brousseau M，Chertkow H，et al.Montreal Cognitive Assessment Memory Index Score(MoCA-MIS) as a predictor of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer′s disease[J].J Am Geriatr Soc，2014，62(4)：679-684.

[12]Roberts R，Knopman DS.Classification and Epidemiology of MCI[J].Clin Geriatr Med，2013，29(4)：753-762.

[13]Frisoni GB，Padovani A，Wahlund LO.The predementia diagnosis of Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2004，18(2)：51-53.

[14]Drago V，Babiloni C，Bartrés-Faz D，et al.Disease tracking markers for Alzheimer′s disease at the prodromal (MCI)stage[J].J Alzheimers Dis，2011，26 Suppl 3：159-199.

[15]Portet F，Ousset PJ，Visser PJ，et al.Mild cognitive impairment(MCI)in medical practice：a critical review of the concept and new diagnostic procedure.Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer′s Disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77(6)：714-718.

[16]Folstein MF，F(xiàn)olstein SE，McHugh PR."Mini-mental state".A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J].J Psychiatr Res，1975，12(3)：189-198.

[17]“臨床記憶量表”編制協(xié)作組.臨床記憶量表手冊[M].北京：中國科學院心理研究所，1996.

[18]Mumford DB.Hospital anxiety and depression scale[J].Br J Psychiatry，1991(159)：729.

[19]張奕文.輕度認知功能障礙的定量腦電圖功率譜特征[D].福州：福建醫(yī)科大學，2010.

[20]Brillinger DR.Time Series Data Analysis and Theory[M].San Fancisco：Holden-Day，1981.

[21]Schindler SE，McConathy J，Ances BM，et al.Advances in diagnostic testing for Alzheimer disease[J].Mo Med，2013，110(5)：401-405.

[22]De Riva V，Galloni E，Marcon M，et al.Analysis of combined CSF biomarkers in AD diagnosis[J].Clin Lab，2014，60(4)：629-634.

[23]閆希威，許淑蓮，吳振云.左右額、顳葉腦腫瘤患者的記憶障礙[J].中華神經(jīng)外科雜志，1987(3)：51-54.

[24]Babiloni C，Del Percio C，Lizio R，et al.Cortical sources of resting state electroencephalographic alpha rhythms deteriorate across time in subjects with amnesic mild cognitive impairment[J].Neurobiol Aging，2014，35(1)：130-142.

[25]Moretti DV，F(xiàn)racassi C，Pievani M，et al.Increase of theta/gamma ratio is associated with memory impairment[J].Clin Neurophysiol，2009，120(2)：295-303.

[26]Luckhaus C，Grass-Kapanke B，Blaeser I，et al.Quantitative EEG in progressing vs stable mild cognitive impairment(MCI)：results of a 1-year follow-up study[J].Int J Geriatr Psychiatry，2008，23(11)：1148-1155.

[27]Zhang LC.The study on relative power ratio of EEG in patients with Alzheimer′s disease and mild cog- nitive impairment[J].Chinese Journal of Geriatric Cardiovascular and Cerebrovascular Disease，2008(10)： 723-726.(in Chinese) 張連春.阿爾茨海默病及輕度認知功能損害在不同狀態(tài)下的腦電相對功率比研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2008(10)：723-726.

[28]Semmler A，Widmann CN，Okulla T，et al.Persistent cognitive impairment，hippocampal atrophy and EEG changes in sepsis survivors[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(1)：62-69.

[29]Wolf H，Grunwald M，Kruggel F，et al.Hippocampal volume discriminates between normal cognition； questionable and mild dementia in the elderly[J].Neurobiol Aging，2001，22(2)：177-186.

(本文編輯：賈萌萌)

Changes of Brain Function in Patients With Mild Cognitive Impairment：Results of A 3-year Follow-up Study

SUIRui-bin，SHENGQian-qian，TAOHua-ying.

LabofNeurophysiology，InstituteofNeurology，GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity，Tianjin300052，China

Objective To explore the changes of neurophysiological and neuropsychological indicators in patients with mild cognitive impairment(MCI)by 3 years′ follow-up.Methods This study enrolled 11 patients with MCI and subjective memory impairment who received treatment in neurology department in the General Hospital of Tianjin Medical University from September，2009 to April，2010 as MCI group，and recruited another 14 healthy old people as HC group matched in gender，age，and years of schooling.The subjects underwent mini-mental state examination(MMSE)，clinical memory scale(CMS)and hospital anxiety and depression scale(HADS).EEG investigations were conducted to record the after brain electrical signal of the two groups at baseline and the end of the three years.Power of each band was calculated by self-compiled program in Matlab 7.0 within following ranges：δ band(2-4 Hz)，θ band(4-8 Hz)，α band(8-13 Hz)，β band(13-30 Hz)and γ band(>30 Hz).Alpha relative power percentage(αRPP)of EEG was then calculated.Results At baseline and the end of the three years，the two groups had no significant differences(P>0.05)in the score of MQ，directional memory，associative learning，free graphic memory，meaningless graphic recognition and portrait characteristics memory.At the end of the three years，the two groups in the scores of directional memory and meaningless graphic recognition were lower than that of at baseline(P<0.05)，the scores of associative learning of MCI group were lower than that of HC group(P<0.05).At baseline，αRPP in whole brain，left brain，left frontal region，left temporal region，left central region，left parietal region and left occipital region of MCI group was lower than that of HC group(P<0.05).At the end of the three years，αRPP in whole brain，left brain，left temporal region，left central region，left occipital region of MCI group was lower than that of HC group(P<0.05).At the end of the three years，the two groups αRPP in whole brain，left brain，right brain，left frontal region，right frontal region，left temporal region，right temporal region，left central region，right central region，left parietal region，right parietal region，left occipital region and right occipital region were lower than that of at baseline(P<0.05).At baseline，the MCI group of αRPP in right brain，right frontal region，right central region，right parietal region and right occipital region were higher than that of contralateral(P<0.05).Conclusion The score in associative learning subtest of CMS may be a sensitive indicator to distinguish MCI from aging.The function of cerebrum shows a loss by age in both MCI and HC.However，MCI subjects show more serious and earlier hypofunction than HC subjects in the dominant hemisphere，and obvious hypofunction may also emerge in the nondominant hemisphere as MCI worsening.

Alzheimer disease；Mild cognitive impairment；Electroencephalography；Relative power percentage；Clinical memory scale

300052天津市，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)病學研究所神經(jīng)生理室(隨瑞斌，陶華英)；天津市兒童醫(yī)院康復(fù)科(盛倩倩)

陶華英，300052天津市，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)病學研究所神經(jīng)生理室；E-mail：taohuaying@126.com

R 745.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.007

2014-10-22；

2015-01-20)