茍立華 胡韞科 楊慧 白成祥 張麗華

（1.成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，四川 成都 610100；2.四川大學華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610041）

鼻及喉部惡性腫瘤以鱗狀細胞癌和腺癌多見，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌極為少見［1，2］，且預后較差。為提高臨床醫(yī)師對本病的認識，現(xiàn)將我科收治的表現(xiàn)鼻及喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的5例特征、診治方法和結局報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入我科2009年8月～2012年7月收治并經(jīng)術后病理診斷為鼻及喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌且病歷資料完整患者共5例，其中原發(fā)于鼻部3例，喉部2例。本組患者年齡36～56歲，中位年齡49歲；病程1個月～3年，中位病程1年。5例患者均有吸煙史，且均＞10支／d，2 例鼻部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌位于鼻腔及上頜竇，1 例位于左側蝶竇；2 例鼻腔、鼻竇的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)為患側鼻塞及涕中帶血，另1 例表現(xiàn)為溢淚及患側面部包塊，查體見鼻腔有淡紅色或灰白色新生物（圖1a），質脆，觸之易出血；3例患者查體均未觸及頸部腫大淋巴結。CT顯示病變廣泛，其中累及上頜竇2 例，篩竇1 例（圖1b），翼內(nèi)肌及翼突1例，蝶竇1例（圖1a、c）；2 例喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例位于聲門下，另1例因病變廣泛不能確定原發(fā)部位；查體時均觸及頸部腫大融合淋巴結，直徑約1～3cm，質韌，與周圍組織粘連；就診時2例患者主要表現(xiàn)為聲音嘶啞及呼吸困難，其中1例因病變廣泛，就診時已出現(xiàn)Ⅱ°喉梗阻，且CT 提示腫瘤累及環(huán)狀軟骨及食管，右側頸部可見增大的淋巴結（圖1d）。該患者在30年前因甲狀腺乳頭狀癌曾行甲狀腺全切術及放療；另1例患者CT 示喉腔右側可見軟組織影，與周圍組織分界不清，增強后呈不均勻強化，右側頸部可見較多的增大淋巴結（圖1e）。

圖1 典型病例鼻內(nèi)鏡及CT表現(xiàn)Figure 1 The auxiliary examination

1.2 治療方法 本組5 例患者均行手術切除新生物，鼻部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者3例，其中1例發(fā)生于鼻腔及蝶竇的患者行鼻內(nèi)鏡下蝶竇開放術＋蝶竇腫瘤切除術，術中見左側蝶竇腔內(nèi)一大小2.5cm×2.0cm 暗紅色表面光滑、廣基新生物，術后行放射治療，劑量為60Gy；1例行鼻內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇新生物切除術，術中見右側鼻腔及上頜竇內(nèi)較多淡紅色軟組織，質脆，觸之易出血，部分篩竇骨質破壞吸收；另1例行鼻內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇新生物切除術，術中見中鼻道內(nèi)較大的暗紅色、表面尚光滑的新生物，上頜竇內(nèi)也可見大量淡紅色軟組織，質脆，易出血。這2 例患者術后行放療＋化療，放療劑量60～70Gy，化療藥物主要包括博來霉素、氟尿嘧啶、順鉑、依托泊苷和紫杉醇。1例術中見患側上頜竇及篩竇骨質破壞吸收，1例術中證實鼻腔上頜竇新生物累及眶周骨質、面部皮下組織、翼內(nèi)肌內(nèi)側及翼突部分骨質，喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者2例，其中1例行全喉切除＋雙側頸淋巴結清掃術，術中見：腫瘤表面粗糙，累及聲門上、聲門及聲門下區(qū)，質脆，觸之易出血；1例患者行部分喉切除＋雙側頸淋巴結清掃術。術中見：聲門下可見表面粗糙新生物，累及右側聲帶，未侵及前聯(lián)合和聲門上，觸之較易出血。2例患者術后均輔以放化療，放療劑量為60～70Gy，化療藥物為博來霉素、氟尿嘧啶、順鉑、依托泊苷和紫杉等。

術后免疫組化提示：CD56 呈陽性，上皮膜抗原（EMA）呈陽性，細胞角蛋白（CK）呈陽性。

2 結果

2.1 本組患者共5人，其中原發(fā)于鼻部3例，喉部2例。鼻部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌原發(fā)部位為鼻腔、上頜竇及左側蝶竇，患者表現(xiàn)為患側鼻塞及涕中帶血，查體可見鼻腔淡紅色或灰白色新生物（圖1a）。CT 顯示病變廣泛，其中累及上頜竇2例，篩竇1例（圖1b），翼內(nèi)肌及翼突1例，蝶竇1例（圖1a、c）；2 例喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例位于聲門下，另1例因病變廣泛不能確定原發(fā)部位；查體時均觸及頸部腫大融合淋巴結；就診時2 例患者主要表現(xiàn)為聲音嘶啞及呼吸困難，其中1 例因病變廣泛，就診時已出現(xiàn)Ⅱ°喉梗阻，且CT 提示腫瘤累及環(huán)狀軟骨及食管，右側頸部可見增大的淋巴結（圖1d）。該患者在30年前因甲狀腺乳頭狀癌曾行甲狀腺全切術及放療；另1例患者CT 示喉腔右側軟組織影，與周圍組織分界不清，右側頸部可見較多的增大淋巴結（圖1e）。

2.2 所有患者均已隨訪1年以上，隨訪信息來源于電話及門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括癥狀體征及CT 檢查以明確是否復發(fā)。3 例鼻部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，1例術后10個月復發(fā)，接受綜合治療6個月后死亡（腫瘤晚期惡病質），另2例患者分別隨訪12、29個月未見復發(fā)。2例喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者分別于術后12、18個月復發(fā)，行綜合治療后7個月（轉移至雙肺）及12個月（局部復發(fā)及遠處轉移）死亡。

3 討論

小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于上皮源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，多見于肺部，約占肺部惡性腫瘤的25%，肺外小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌極為少見，僅占其中的2.5%～5%［3］，以子宮頸及消化道最為常見［4］，發(fā)生在鼻及喉部的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌就更為罕見［5］。1965年首次報道了發(fā)生于副鼻竇的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌［6］。1972年首次報道了發(fā)生于喉部的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌［7］。但有報道指出，頭頸部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率有升高趨勢［8］，應引起重視。本病發(fā)病因素未明，吸煙、輻射及病毒感染被認為是危險因素［9，10］。本組患者均有長期大量吸煙史，且其中1例患者30年前有放療史，因此我們傾向上述觀點。既往研究發(fā)現(xiàn)，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌多見于40 歲以上中老年男性［11］。本組5 例患者均為中老年男性（中位年齡49歲），與報道相符。鼻部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌多好發(fā)于鼻腔、篩竇及上頜竇。本組鼻腔及上頜竇2例與報道相符，本組1 例原發(fā)于蝶竇，實屬罕見。喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌多見于聲門上區(qū)［12］，特別多見于杓會厭皺襞，本組1例患者原發(fā)于聲門下，1例因病變廣泛不能確定原發(fā)部位。

小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生物學行為及臨床特征與生長部位密切相關，鼻小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌常以鼻塞、鼻出血為首發(fā)表現(xiàn)，因局部侵襲力強，短期便可侵犯鄰近結構，出現(xiàn)突眼、復視、頭昏頭痛及面部麻木等表現(xiàn)［13］。本組位于鼻腔及蝶竇神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例患者均以鼻塞、鼻出血為主訴，與報道相符。而本組另1例上頜竇小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌因溢淚及患側面部包塊就診，原發(fā)于上頜竇者，由于部位隱蔽，腫瘤生長范圍充足，出現(xiàn)癥狀時常為局部晚期。查體見鼻腔可見淡紅色或灰白色新生物。鼻小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌局部淋巴結轉移較常見［14］，但也有學者持相反意見［15］，認為鼻小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌局部淋巴結轉移較少見。本組3例鼻部患者均未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，因此我們也認為鼻小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌局部淋巴結轉移較少見。喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥狀多為聲嘶、呼吸困難及頸部包塊為首發(fā)表現(xiàn)，可出現(xiàn)副瘤綜合癥，肉眼可見腫物表面粗糙，伴潰瘍及污穢，該型惡性程度高，發(fā)展快，早期即可侵犯周圍組織或遠處轉移，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶時，約50%已發(fā)生遠處轉移［16］，常見部位為頸淋巴結、肝、肺及骨髓，預后差；本組2例喉部患者，在初診時均已有頸部淋巴結轉移。從而也提示初診體格檢查頸部及術中清掃的重要性。初診時未發(fā)現(xiàn)頸部及遠處轉移灶也不能排除微小轉移灶存在，其發(fā)展至臨床可見病灶需數(shù)月時間。

小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌需與黑色素瘤、低分化鱗癌及嗅神經(jīng)母細胞瘤相鑒別。其明確診斷主要依靠病理學檢查，其病理特征為：在疏松結締組織間質中，可見彌漫排列的小圓細胞，染色質呈細顆粒狀，核分裂相多見，親銀或嗜銀染色常呈陽性。由于穿刺活檢病理符合率偏低，因此應盡量切取活檢，提高早期診斷率。免疫組織化學為該病主要檢查手段，常用指標為突觸素、嗜鉻粒蛋白和角蛋白。本組5例患者均經(jīng)免疫組織化學確診。電鏡下發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒對診斷有著重要的補充作用，約50%以上神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤含有直徑約80～350nm 的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒［17］，這些顆粒對腫瘤的生物學行為產(chǎn)生嚴重影響，對預后造成不良后果。遺憾的是本組患者均未做此項檢查。而Kauhanen等［18］采用FDG－PET 幫助診斷，其準確率約為90%，因此建議將PET 作為喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一線檢查方法。本組2例患者因經(jīng)濟困難，未做此項檢查。

小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌至今尚無明確的治療方案?，F(xiàn)推行以手術、放療及化療相結合的系統(tǒng)療法，但如何組合，各報道不一。多數(shù)學者推崇在徹底清除病變組織情況下，術后輔以放療可以有效控制病情。本組1例蝶竇小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者因腫瘤根蒂部在蝶竇底部，手術切除較為徹底，隨訪29 個月未見復發(fā)。因此，我們認為當存在手術指征時，完整切除病灶是最為有效地治療手段。日本學者指出，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌因早期就容易發(fā)生遠處轉移，應該采用化療，輔以手術或放療，可以有效延長患者無瘤生存時間，且部分患者就診時已屬晚期，手術不能完整切除病灶，此時放化療顯得尤為重要［19］。本組另2例患者因病變累及范圍較廣，予以手術治療，輔以放化療，隨訪分別于6、7 個月后復發(fā)，提示當病灶侵及范圍較廣，不能完整切除時，化療也無明顯效果。喉部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度高，預后差，平均生存時間不足1年，5年生存率僅為5%［20］。本組2例患者就診時病變均已廣泛，其中1例就診時已出現(xiàn)Ⅱ°喉梗阻。喉部單純手術或者放療很難控制病情，基礎放療聯(lián)合輔助化療，可使患者的中位生存期延長至55個月，比其他任何治療方案都更明顯地改善患者生存率，因此多采用手術切除＋頸淋巴結清掃＋放化療的聯(lián)合治療方案［21］。本文共2例喉小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者均行綜合治療，兩例分別隨訪至19及30個月時死亡。放化療盡管治療方法在不斷成熟，本病5年生存率也僅為28.6%，5年局部控制率、局部復發(fā)率及遠處轉移率分別為66.7%、44.4%及75%［22］。

4 結論

本病多見于男性，鼻及喉部小細胞癌惡性程度極高，喉部小細胞癌易發(fā)生早期淋巴結轉移，鼻部小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌淋巴結轉移較少見；早期診斷和綜合治療是提高本病生存率的關鍵。

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