徐濤

摘要：目的 評(píng)價(jià)兩性霉素B霧化吸入聯(lián)合氟康唑靜脈注射治療肺念珠菌病的療效及安全性。方法 對(duì)61例肺念珠菌病患者治療結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 治療組和對(duì)照組臨床綜合痊愈率分別為83.87%和60.00%，療程分別為（13.69±3.85）d和（17.57±4.92）d，致病菌株清除率分別為100.00%和76.67%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對(duì)照組有效率分別為93.55%和83.33%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.45%和6.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 兩性霉素B氧氣霧化吸入聯(lián)合氟康唑注射劑治療肺念珠菌病能提高治愈率，縮短療程，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯增高。兩性霉素B霧化吸入聯(lián)合氟康唑靜注是治療肺念珠菌病安全有效的方法之一。

關(guān)鍵詞：肺念珠菌??；兩性霉素B；氟康唑

肺念珠菌病是最常見(jiàn)的侵襲性肺部真菌感染，氟康唑治療有效，但隨著臨床應(yīng)用的普及，特別是非白念珠菌感染比例的上升，且耐藥率呈上升趨勢(shì)，臨床療效呈下降趨勢(shì)。采用增加氟康唑每日用量或換用伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈治療，無(wú)疑增加患者費(fèi)用，我們采用霧化吸入兩性霉素B聯(lián)合氟康唑注射劑治療肺念珠菌病，取得了較滿意的效果?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 61例均為住院患者，均符合肺念珠菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中11例確診，50例臨床診斷。念珠菌支氣管炎27例，念珠菌肺炎34例?；A(chǔ)疾?。郝宰枞苑渭膊?例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡12例，淋巴瘤13例，白血病17例，肺部腫瘤患者7例，無(wú)基礎(chǔ)疾病者3例。治療組31例，男20例，女11例，年齡（58.6±7.5）歲。對(duì)照組30例，男20例，女10例，年齡（59.2±6.9）歲。兩組在年齡、性別比例、病種和病情嚴(yán)重程度的分布等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），肝腎功能均正常。對(duì)唑類藥物有過(guò)敏史者、嚴(yán)重呼吸困難不能耐受氧氣霧化吸入者、妊娠及哺乳期婦女以及為克柔念珠菌感染者均為排除對(duì)象。

1.2 病原學(xué)確定 留痰前用3%過(guò)氧化氫溶液含漱數(shù)次后，咳出深部痰立即送檢，痰培養(yǎng)3次以上均有念珠菌生長(zhǎng)，或經(jīng)纖維支氣管鏡保護(hù)性毛刷獲取標(biāo)本或灌洗液培養(yǎng)出念珠菌。

1.3 給藥方法 治療組給予氟康唑（大扶康）注射劑（200mg/100ml，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品）200mg靜脈滴注，1次/d，首劑加倍，同時(shí)給予兩性霉素B注射劑（上海先鋒藥業(yè)公司產(chǎn)品）12.5mg溶于10ml注射用水中氧氣霧化吸入，2次/d，療程2～3w，具體療程視具體病情而定；對(duì)照組單用氟康唑注射劑治療，劑量、方法、療程同治療組。所有患者均根據(jù)基礎(chǔ)病給以相應(yīng)的治療和支持對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo) 癥狀及體征：觀察咳嗽程度、痰量及性狀、發(fā)熱、呼吸困難及肺部啰音等指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者治療前及療程結(jié)束后第1d作真菌涂片及培養(yǎng)。治療前、中及療程結(jié)束后均檢查：血、尿、糞常規(guī)；肝腎功能；胸部X片或CT及心電圖等。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：按衛(wèi)生部頒布的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則分痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效四種。①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原菌檢查均恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述四項(xiàng)中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；③進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；④無(wú)效：用藥72h，病情無(wú)明顯改善或加重。痊愈和顯效合計(jì)為有效。真菌學(xué)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：分為清除、部分清除、未清除、替換和再感染。①清除：治療結(jié)束后培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)；②部分清除：原有多種致病菌中有幾種已被清除；③未清除：治療結(jié)束后培養(yǎng)原致病菌依然存在；④替換：在治療結(jié)束后1～2d分離到一種新的致病菌，但沒(méi)有任何臨床癥狀，不需要進(jìn)行治療；⑤再感染：在治療結(jié)束后1～2d分離到一種新的致病菌，并出現(xiàn)新的感染癥狀和體征，需要給予治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；組間臨床療效、真菌清除率及不良反應(yīng)采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床綜合療效比較 治療組痊愈率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；治療組和對(duì)照組有效率差異無(wú)顯著性（P>0.05）。療程分別為（13.69±3.85）d和（17.57±4.92）d，差異有顯著意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者呼吸道系統(tǒng)癥狀、體征消失情況分析 觀察組患者的咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難、肺部啰音等的消失時(shí)間均較對(duì)照組患者短，經(jīng)t檢驗(yàn)，P值均小于0.05，有顯著差異。但消失率之間差異卻無(wú)顯著（見(jiàn)表2）。

2.3 真菌學(xué)療效分析 兩組致病真菌清除率差異有顯著（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療組不良反應(yīng)率為6.45%，1例輕度頭痛，1例食欲減退減退，均可耐受，未作特殊處理。對(duì)照組不良反應(yīng)率為6.67%，其中1例GPT由30U/L升至120U/L，停藥1w后自行恢復(fù)正常，1例為惡心未吐，可耐受，未作特殊處理。兩組不良反應(yīng)率無(wú)顯著差異（P>0.05）。

3 討論

肺部為侵襲性真菌感染的常見(jiàn)部位[2，3]。隨著人口老齡化、廣譜抗生素、腎上腺皮激素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，使許多患者的機(jī)體免疫力下降，造成機(jī)體微生態(tài)失衡，條件致病菌得以大量繁殖而真菌感染呈上升趨勢(shì)。由于肺念珠菌病患者多身體一般情況差，如存在惡性腫瘤、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺心病、風(fēng)濕病、慢性腎炎等多種基礎(chǔ)疾病，給治療帶來(lái)一定困難，病死率高。唑類藥物的臨床應(yīng)用給真菌治療帶來(lái)了新的希望，但由于近年臨床的廣泛使用，其耐藥株不但出現(xiàn)[4]。兩性霉素B療效可靠可靠，但其毒性大限制了其在臨床應(yīng)用，兩性霉素B脂質(zhì)體劑型（AmBisome）、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈價(jià)位較高，臨床應(yīng)用受到限制。采用兩性霉素B霧化吸入，克服了靜脈給藥毒副作用大的缺點(diǎn)，同時(shí)聯(lián)合氟康唑靜脈注射治療，增加了臨床治愈的機(jī)率。

治療組31例肺念珠菌病患者應(yīng)用兩性霉素B與氟康唑聯(lián)合治療，臨床治愈率為83.9%，高于單用氟康唑治療的對(duì)照組（P<0.05）；療程為（13.69±3.85）d，較對(duì)照組的（17.57±4.92）d明顯縮短（P<0.05），治療組患者的咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難、肺部啰音等的消失時(shí)間均較對(duì)照組患者短，經(jīng)t檢驗(yàn)P值均小于0.05，提示兩者聯(lián)合用療效增加，療程縮短。

兩者聯(lián)合用療效增強(qiáng)，可能與以下因素有關(guān)：①兩藥作用機(jī)制不同，氟康唑是真菌羊毛甾醇-14a-去甲基化酶（P45014DM）抑制劑，通過(guò)抑制羊毛甾醇-14a-去甲基化酶，14a-去甲基化酶在細(xì)胞內(nèi)積蓄，引起細(xì)胞滲透性紊亂而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5]；而兩性霉素B是通過(guò)與真菌細(xì)胞膜的麥角甾醇結(jié)合，使細(xì)胞膜產(chǎn)生多孔性，細(xì)胞內(nèi)液外溢而導(dǎo)致細(xì)胞死亡；②霧化吸入后，氣管內(nèi)藥物濃度較高，霧滴細(xì)小均勻，可滲入細(xì)侵襲性及肺泡，藥物在病灶局部直接發(fā)揮殺菌作用；③霧化吸入可使呼吸道保持濕潤(rùn)，使痰變稀薄易咳出。

目前，因技術(shù)條件所限，許多地方仍不能鑒別真菌種類及做藥敏試驗(yàn)，因此，聯(lián)合用藥，擴(kuò)大其抗菌譜，可達(dá)到更好的治療效果。當(dāng)然，部分極度衰竭患者不能耐受霧化吸入是其缺點(diǎn)，另外，本組觀察病例數(shù)較少，兩者聯(lián)合應(yīng)用可能有其他少見(jiàn)不良反應(yīng)未觀察到，有待臨床大樣本觀察研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組.侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26：1748-1751.

[2] Kuiper L，Ruijqrok FJ.A review on the clinical use of inhale amphotericin B[J]. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2009，22：213-227.

[3] M Proesmans，F(xiàn) Vermeulen， M Vreys，et al.Use of nebulized amphotericin B in the treatment of allergic bronchopulmonary asperillosis in cystic fibrosis[J].INT J Pediatr，2010，37：62-87.

[4] Rex JH， Rinaldi MG， Pfaller MA. Resistance of candida species to fluconazole[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy，1995，39（1）：1-8.

[5] 趙柳亞，曹穎瑛，姜遠(yuǎn)英. 兩性霉素B聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志， 2014，32（1）：1-4.

編輯/成森