曹衛(wèi)凱 王震 丁志新 王偉 賈瑋

(西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119)

福司氟康唑(fosfluconazole)是由美國輝瑞公司研發(fā)的一個(gè)三氮唑類抗真菌藥物，2003年10月16日在日本上市，商品名為Prodif?，上市劑型為注射小水針劑，有1.25、2.5和5mL/瓶3種規(guī)格，福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前體藥物，靜脈給藥后在體內(nèi)酯酶作用下完全水解成氟康唑，然后與真菌細(xì)胞膜上細(xì)胞色素P450的鐵原子結(jié)合而導(dǎo)致真菌死亡，是水溶性抗真菌藥，溶解度在弱堿性溶液中比氟康唑高80～100倍，過去給藥400mg氟康唑必須200mL體積，而給藥等同于400mg氟康唑的福司氟康唑僅需5mL溶液，用藥體積降低了40倍，減少輸液量，從而減輕患者循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。福司氟康唑?qū)θ砀腥镜哪钪榫碗[球菌的鼠模型，保持了氟康唑的抗真菌的功效，福司氟康唑能抑制真菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的合成，在真菌的酵母型發(fā)育及菌絲型發(fā)育相呈現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌力。與氟康唑相比，其使用方便，安全性好，副作用小[1-4]。

文獻(xiàn)報(bào)道的福司氟康唑合成路線有多條(圖1)，都是以氟康唑?yàn)槠鹗荚线M(jìn)行合成，具體的工藝路線有以下兩種：①“一鍋煮”法：將氟康唑(a)與三氯氧磷反應(yīng)，直接水解得到福司氟康唑(e)，其收率僅有50%[5]；②經(jīng)過磷酸酯中間體來合成福司氟康唑，這是目前報(bào)道最多的合成路線。首先將氟康唑與磷?；噭┲苽涑蓪?duì)應(yīng)磷酸酯，然后將磷酸酯選擇性水解，得到福司氟康唑[6-9]。氟康唑二芐基磷酸酯中間體(c)有兩種路線：一種是通過二芐基-N,N-二異丙基亞磷酰胺先將氟康唑亞磷?；?，再通過間氯過氧苯甲酸氧化后得到中間體(c)，該路線雖然收率較高，但是采用二芐基-N,N-二異丙基亞磷酰胺試劑價(jià)格高，不易獲得；另一種是采用三氯化磷和芐醇先制備氟康唑亞磷酸二芐酯，再用雙氧水氧化，得到氟康唑二芐基磷酸酯中間體(c)，該路線收率較低，而且使用氧化劑時(shí)容易產(chǎn)生母核上N的氧化雜質(zhì)(N→O)。由氟康唑二芐基磷酸酯中間體(c)選擇性水解掉芐基，可以得到福司氟康唑(e)，文獻(xiàn)[10]報(bào)道的脫芐基方法有加壓氫解脫芐基方法、甲酸為氫供體鈀碳催化脫芐基和三甲基溴硅烷硅烷化取代水解法。其中加壓氫化法操作不便，硅烷化取代磷酸酯脫芐基時(shí)選擇性低，會(huì)產(chǎn)生較多雜質(zhì)，水解磷酸三酯時(shí)會(huì)直接產(chǎn)生磷酸和相應(yīng)的鹵化取代物，硅烷化取代法一般用于膦酸二酯類的脫酯化劑?？梢钥闯鰁的合成主要分成兩步，即中間體c的制備和水解，借鑒文獻(xiàn)[11-12]磷酸酯制備方法和文獻(xiàn)[13]脫芐基方法，為了避免使用氧化劑，本文采用三氯氧磷作為氯磷酸化試劑，常壓下鈀碳催化脫芐基，甲酸銨作為中間體c脫芐基的氫供體。

綜上，本研究綜合方法①和②，開發(fā)出新的福司氟康唑(e)制備方法(圖2)，以氟康唑?yàn)槠鹗荚希苯邮褂萌妊趿走M(jìn)行磷酸酯化，得到活性的產(chǎn)物二氯磷酸氟康唑酯(b)，該法制備中間體c時(shí)，避免了氧化劑的單獨(dú)使用，b不經(jīng)分離，直接與芐醇進(jìn)行縮合，得到中間體c，之后采用Pd/C催化，以甲酸銨為氫供體，進(jìn)行脫芐基，經(jīng)過酸化，析晶，得福司氟康唑成品。該工藝中由a制備c的方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

JD1000-2型電子稱；德國IKA-RW20型電動(dòng)攪拌機(jī)；梅特勒FE20K Plus型酸度計(jì)；DLSB-30/-40型低溫循環(huán)泵；HH-1恒溫水浴鍋；RE201D旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；Waters e2695高效液相色譜儀，布魯克400MHz核磁共振儀。氟康唑(浙江金伯士藥業(yè)，99.4%)、三氯氧磷，芐醇，甲酸銨(均為國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，化學(xué)純)，10%鈀碳(西安凱立新材料股份有限公司)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 氟康唑二芐基磷酸酯(c)的合成

圖1 文獻(xiàn)報(bào)道的福司氟康唑合成路線Fig.1 The reported synthetic route of fos fluconazole

圖2 福司氟康唑(e)的新合成方法Fig.2 The novel synthetic route of fos fluconazole(e)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的1000mL三口燒瓶中加入二氯甲烷150mL，三乙胺26g(0.257mol)，攪拌降溫至-10～0℃，緩慢滴加三氯氧磷10.9g(0.072mol)，滴完后，控制溫度-10～0℃，繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。緩慢滴加氟康唑20g(0.065mol)的二氯甲烷(150mL)溶液，約30min滴加完畢，升溫至10～20℃，TLC檢測(cè)(二氯甲烷:乙腈=5:1)至無原料點(diǎn)。緩慢滴加芐醇15.6g(0.144mol)，控制溫度10～20℃，約3h，TLC檢測(cè)至(乙酸乙酯:石油醚=2:1)無原料點(diǎn)，向反應(yīng)液中加入50mL純化水，強(qiáng)力攪拌15min，靜置分層，除去水相，向有機(jī)相中再加入3%的稀鹽酸50mL，攪拌萃取分層，除去水相，再向有機(jī)相中加入9%碳酸鈉溶液，攪拌萃取分層，除去水相，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相后，減壓濃縮至約50mL，緩慢加入甲基叔丁基醚300mL，在0～10℃進(jìn)行析晶5h，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚50mL進(jìn)行淋洗，減壓干燥，得白色固體c(30.4g，收率：82.2%)，熔點(diǎn)：90～92℃(文獻(xiàn)[9-10]：92～93℃)。

1.2.2 福司氟康唑銨鹽(d)的合成

在500mL三口反應(yīng)瓶中加入甲醇160mL，攪拌，再加入中間體c(20g, 0.035mol)和甲酸銨(9g,0.143mol)，攪拌溶清后加入10%鈀碳，回流反應(yīng)約4h，TLC檢測(cè)(乙酸乙酯:石油醚=2:1)至反應(yīng)完全，過濾，濾液減壓濃縮，向濃縮液中加入無水乙醇180mL，控制溫度0～10℃，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用冷無水乙醇20mL進(jìn)行淋洗，45℃減壓干燥3h，得白色固體d(13.8g，收率：93%)，熔點(diǎn)：150～155℃(未見文獻(xiàn)報(bào)道)。

1.2.3 福司氟康唑(e)的制備

在500mL三口反應(yīng)瓶中加入純化水100mL，乙醇20mL和中間體d(12g, 0.028mol)，攪拌溶清后，控溫0～10℃，緩慢滴加10%的硫酸85mL，滴加完畢，攪拌析晶3h，過濾，濾餅依次用純化水50mL和乙醇25mL進(jìn)行洗滌，45℃減壓干燥3h，得白色粉末狀固體e(10.2g，收率：92.5%)，純度98.8%[HPLC歸一化法：色譜柱Waters XBridge C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；流動(dòng)相A：0.01mol/L的磷酸二氫鉀溶液(稱取磷酸二氫鉀1.36g，加水1000mL使溶解，用0.1mol/L的氫氧化鉀調(diào)pH至5.0)，B：甲醇-乙腈(90:10)，線性梯度洗脫(0→3min: A100%→100%；3→15min: A100%→70%；15→35min: A70%→30%；35→50min: A30%→30%；50→50.1min:A30%→100%；50.1→60min: A100%→100%)；檢測(cè)波長：210nm；柱溫：30℃；流速：1.0mL/min]。1H NMR(DMSO-d6) δ：5.08～5.11(d,J=14.8Hz, 2H)，5.24～5.28(d,J=15.2Hz, 2H)，6.80～6.85(m, 1H)，7.04～7.18(m, 2H)，7.76(s, 2H)，8.54(s, 2H)，與文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道相符。

2 結(jié)論

本研究順利合成了福司氟康唑，開發(fā)出新的氟康唑制備方法，以氟康唑?yàn)槠鹗荚?，使用三氯氧磷進(jìn)行氯磷酸酯化，之后與芐醇進(jìn)行縮合，得到中間體c，采用Pd/C催化，以甲酸銨為氫供體，進(jìn)行脫芐基，經(jīng)過酸化，析晶，得福司氟康唑成品，改進(jìn)后的工藝使得中間體和成品收率分別為82.2%、93%和92.5%，總收率達(dá)70.7%。