龐鳳華 鄧子杰 鄧小群 陳珊麗

[摘要] 本文從外用藥物制劑實施現(xiàn)狀出發(fā)，通過在數(shù)據(jù)調研和大量文獻收集的基礎上，對從藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）的發(fā)展及其在我國的推行歷史角度，分析并闡述了現(xiàn)階段外用藥物制劑GMP的實施狀況，并對某制藥集團屬下25家藥企實施2010版GMP的現(xiàn)狀進行調查分析。由于歷史發(fā)展的原因促使藥品管理尚未完全規(guī)范以外，GMP標準的過時性和落后性影響了我國GMP工作的深入實施。只有保證了日常的GMP實施，才能有效地保證藥品生產(chǎn)的高質量、低風險，有效地促進藥品生產(chǎn)的質量保障，使藥品真正達到國際水平，走向現(xiàn)代化、國際化。

[關鍵詞] 外用藥物制劑;GMP;現(xiàn)狀分析

[中圖分類號] R951 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2015）01（a）-0138-03

Present situation analysis and research of topical pharmaceutical preparations GMP implementation

PANG Fenghua1 ? DENG Zijie2 ? DENG Xiaoqun1 ? CHEN Shanli1

1.Baiyunshan Hejigong Pharmaceutical Factory of Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co.，Ltd.， Guangdong Province， Guangzhou ? 510410， China; 2.GoHoff Pharmaceuticals Co.，Ltd.， Guangdong Province， Guangzhou ? 510663， China

[Abstract] This article embarks from the current topical pharmaceutical preparations， based on data through extensive literature research and collecting on from the development and implementation of GMP in China and the development of history， analyzes and expounds the topical drugs GMP implementation status at present stage， in the meantime it places an analysis on the investigation of the current situation to 25 drug firms in the implementation of the status quo version of the 2010 GMP from a pharmaceutical group. Due to the historical development prompted Drug Administration has not entirely specification， GMP standard staleness and delayedness influenced the in-depth implementation of the GMP work in China. Only to ensure the daily implementation of GMP， can effectively guarantee the pharmaceutical production of high quality and low risk， effectively in promoting quality assurance of pharmaceutical production， thus to make drugs really reach the international level， modernization and internationalization.

[Key words] Topical pharmaceutical preparations; GMP; Analysis of current situation

藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）作為藥品生產(chǎn)全過程中必須遵循的質量監(jiān)督的法定技術規(guī)范，已經(jīng)在世界上大部分國家中被廣泛應用，能有效地保證藥品生產(chǎn)質量，并為安全有效用藥提供可靠保障[1-2]。

外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施新版藥品GMP的時候應當重新審視其重要性，在面臨各種實施的挑戰(zhàn)中，不斷地提高自身的質量管理的水平，建立更高效的藥品生產(chǎn)和管理體系，提高外用藥物制劑的質量水平，從根本上保證藥品質量，有效地促進藥品生產(chǎn)的質量保障;在全球經(jīng)濟一體化的背景下，更多參與國際范圍的競爭中，使藥品真正達到國際水平，走向現(xiàn)代化、國際化。

1 我國外用藥物制劑GMP的實施現(xiàn)狀分析

自我國GMP推出后，經(jīng)歷十多年的實施，仍有許多制藥企業(yè)在開展實施的進程中受到工藝技術、培訓機制和投入產(chǎn)出等因素的約束[3]，執(zhí)行GMP不到位的現(xiàn)象普遍存在，特別是外用藥無菌制劑[4]制藥企業(yè)企依然存在一些迫切需要解決的問題：①當前國內(nèi)的外用藥物制劑企業(yè)素質有高有低，掌握新版GMP認證標準的尺度各異。②當前國內(nèi)的外用藥物制劑企業(yè)存在著注冊制備工藝、注冊標準與車間生產(chǎn)實際不相符，但申請注冊工藝內(nèi)容變更的相關手續(xù)比較繁瑣，需要各級要政部門嚴格審批。③當前國內(nèi)的外用藥物制劑企業(yè)的真正最大風險是藥品注冊研發(fā)所帶來的歷史遺留問題，而不是潔凈區(qū)級別的提升。④目前外用藥物制劑企業(yè)實施新版GMP遇到的最大困難是如何實現(xiàn)工藝設備控制污染以及交叉污染的方式和手段，企業(yè)必須配備必要的清洗消毒區(qū)域、清洗消毒專用設備，增設公用系統(tǒng)管路，擴充公用系統(tǒng)[5]。⑤本次新版GMP的修訂，針對軟件方面的要求明顯增強，需要不斷加大高水平的專業(yè)技術人才的投入。⑥嚴格執(zhí)行新版GMP的認證標準尺度和執(zhí)行力度的問題，能直接影響新版GMP執(zhí)行的效果和影響制藥企業(yè)的主觀能動性。

在此建議設置一個公平、公正的新版GMP認證檢查管理體系，通過公平、科學的認證檢查做到真正的優(yōu)勝劣汰，使優(yōu)秀的外用藥物制劑企業(yè)能夠真正脫穎而出，激發(fā)外用藥物制劑企業(yè)的主觀能動性，從而進一步提升藥企的市場競爭力。

2 某制藥集團屬下25家藥企實施2010版GMP的現(xiàn)狀調查

某制藥集團是華南地區(qū)最大的醫(yī)藥生產(chǎn)和流通企業(yè)，現(xiàn)有員工2萬多名。擁有現(xiàn)代化的生產(chǎn)廠房，全部獲得GMP認證，可生產(chǎn)片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊、乳膏劑、貼膏劑和搽劑等20多種劑型的中西藥產(chǎn)品。作為中國華南地區(qū)最大的藥品生產(chǎn)基地，在我國華南地區(qū)制藥企業(yè)中具有一定的代表性。筆者于2012年10月～2014年1月，對某制藥集團屬下25家制藥企業(yè)對2010版GMP的實施情況進行了調查。

在本次調研的某制藥集團屬下25家制藥企業(yè)中，無菌制劑企業(yè)為10家（40%）（含生物制品生產(chǎn)企業(yè)2家），普通制劑企業(yè)為24家（96%），中藥飲片企業(yè)為8家（32%）。調查的主要方式為現(xiàn)場走訪和交流調研分析。

2.1 本次對25家企業(yè)的調研結果

在25家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，生產(chǎn)企業(yè)含無菌制劑，其關鍵工序的潔凈級別為C級的有21家（占84%）;企業(yè)灌封工序為C+B級以上的企業(yè)有12家（占48%）。25家企業(yè)中保證了對原輔料全檢工作的有16家（64%）;能夠對成品進行全檢的有20家（80%），2家（8%）由于沒有標準品而不能完成全檢工作。在對中間產(chǎn)品的質量監(jiān)控方面，絕大多數(shù)的企業(yè)對中間產(chǎn)品進行了質量監(jiān)控，但在控制的項目方面，缺少較全面的科學評估。25家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，按照注冊處方要求未改變藥品生產(chǎn)的工藝及參數(shù)的有24家（96%）;企業(yè)未變更過原輔料、包材供應商穩(wěn)定性較好的有17家（68%），變更1次的有6家（24%），變更2次有1家（4%），變更2次以上的有1家（4%）。25家企業(yè)對關鍵制藥設備、清潔消毒程序、檢測方法等進行確認和驗證情況：在一些GMP實施的薄弱環(huán)節(jié)，該制藥集團下屬企業(yè)有18家（72%）的藥企落實開展了偏差管理、變更控制、風險評估;21家（84%）企業(yè)開展了在產(chǎn)品種的穩(wěn)定性考察工作;19家（76%）企業(yè)詳細記錄了對標準品、對照品及標準溶液、對照品溶液、菌種傳代的使用和銷毀記錄;13家（52%）企業(yè)對生產(chǎn)全過程中的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的有效期進行了留樣考察;19家（76%）企業(yè)認真開展新版GMP的自檢工作，并認真完成相配套的自檢報告和自檢記錄工作，將工藝驗證、設備驗證、清潔驗證、年度質量回顧以及確認的數(shù)據(jù)運用于制藥生產(chǎn)過程控制中。

2.2 對該制藥集團下屬企業(yè)執(zhí)行新版GMP認證檢查的缺陷分布及分析

對該制藥集團下屬企業(yè)執(zhí)行新版GMP認證檢查的缺陷分布情況見表1。通過對本次現(xiàn)場檢查以及調研數(shù)據(jù)的綜合分析，企業(yè)實際執(zhí)行情況與新版GMP的要求還存在一定的差距，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①質量管理體系的強效型有待增強;②相關崗位操作人員的培訓效果、持續(xù)性和針對性有待增強;③生產(chǎn)設備對清潔驗證沒有落實到位;④生產(chǎn)物料出入庫管理不規(guī)范;⑤確認和驗證的系統(tǒng)性與科學性有待完善;⑥文件管理方面的條理明晰性不強;⑦無菌條件下的灌封操作風險的預防控制措施不足。

企業(yè)應該根據(jù)各自的缺陷項，從以上幾個方面加強新版GMP的執(zhí)行力度，不能僅限于新版GMP的認證檢查過程中，應該保證新版GMP執(zhí)行的日常化和GMP管理的常態(tài)化，只有保證了日常的GMP實施，才能有效地保證藥品生產(chǎn)的高質量、低風險，有效地促進藥品生產(chǎn)的質量保障[6-7]。

表1 ? 本次2010版GMP認證調查檢查本各類缺陷分布情況（個）

3我國外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的現(xiàn)狀分析

3.1 外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)概況

外用藥物制劑是我國醫(yī)藥市場中不可或缺的一部分，由于外用藥物制劑的本身的特點，使用方便，應用廣泛，通過局部給藥而達到全身治療作用等，其種類也較多，橫跨十幾種劑型。檢索國家食品藥品監(jiān)督管理總局的官方網(wǎng)站進行外用藥物制劑的生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)軟膏劑的企業(yè)有361家、乳膏劑306家、搽劑222家、凝膠劑206家、栓劑173家、貼膏劑中橡膠膏劑94家、洗劑180家，外用藥物制劑是一個廣闊的醫(yī)藥市場。據(jù)不完全統(tǒng)計，外用藥物制劑的銷售額占醫(yī)藥銷售收入份額的10%～15%，在未來的幾年，外用藥物制劑的份額有望進一步提升[8]。

皮膚病藥物市場最大的特點之一就是OTC終端市場占有比例較大，因此如何做好產(chǎn)品的宣傳，提高產(chǎn)品的知名度，創(chuàng)立品牌優(yōu)勢，將直接影響到產(chǎn)品的銷售市場的擴大。

3.2 GMP在外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)的實施現(xiàn)狀分析

由于外用藥物制劑本身的特點，以皮膚科用藥、外用貼膏、婦科用藥以及外用涂搽方式等藥用劑型，主要通過皮膚進行透皮吸收或者是通過腔道給藥等，其風險相對較小，這也使外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP[9-10]的過程中相對較為松弛，同時也會導致外用藥物制劑藥品GMP實施效果較差，這與外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)的質量意識較薄弱有關，同時，也與藥品監(jiān)管部門對外用藥物制劑的監(jiān)督相對偏弱等有關，外用制劑生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP中遇到的問題，主要體現(xiàn)在以下6個方面：①外用藥物制劑企業(yè)的藥品生產(chǎn)質量管理意識不強;②外用藥物制劑的生產(chǎn)企業(yè)的職責分工不明確;③文件管理系統(tǒng)不夠完善，執(zhí)行性不強;④對原輔料、包裝材料的供應商審核不到位;⑤驗證工作不到位，人員對驗證工作的不重視;⑥監(jiān)管的力度不強，對外用藥物制劑監(jiān)管忽視。

為使我國可以與先進的藥品生產(chǎn)質量管理體系接軌，更好地參與國際競爭，同時也是提高國內(nèi)的藥品生產(chǎn)質量的要求，實現(xiàn)我國從醫(yī)藥大國到醫(yī)藥強國的轉變。雖然外用藥物制劑的藥品GMP認證周期會延續(xù)到2015年12月31日，很多生產(chǎn)企業(yè)還持觀望的認態(tài)度，但這些都是徒勞的。因此，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)都應該端正自己的態(tài)度，認識到自己的一些不足，抓緊有限的認證周期，全面加入新版藥品GMP 的認證工作中去，爭取早日拿到GMP證書。

綜上所述，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施新版藥品GMP的時候應當重新審視其重要性，在面臨各種實施的挑戰(zhàn)中，不斷地提高GMP的水平[12-13]。在參與國際范圍的競爭中，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)可以積極準備藥品GMP的實施認證工作，建立更高效的藥品生產(chǎn)和管理體系，提高外用藥物制劑的質量水平，從根本上可以保證藥品質量，為實現(xiàn)我國從醫(yī)藥大國到醫(yī)藥強國的改變而不斷進步[14-15]。

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（收稿日期：2014-07-18 ?本文編輯：蘇 ?暢）