王　偉　劉建波　李會(huì)榮　劉明博　李白羽　王躍偉(河南省人民醫(yī)院　鄭州大學(xué)人民醫(yī)院放療科，河南　鄭州　450003)

食管癌患者放療前后血清VEGF水平變化及臨床意義

王偉劉建波李會(huì)榮劉明博李白羽王躍偉
(河南省人民醫(yī)院鄭州大學(xué)人民醫(yī)院放療科，河南鄭州450003)

〔摘要〕目的探討食管癌患者放療前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平變化及臨床意義。方法選取2009年1月至2011年1月該院收治的89例行放射治療的食管癌患者和50例體檢健康者(健康對(duì)照組)，比較患者放療前后以及不同TNM分期患者的VEGF水平與健康對(duì)照組的差異，分析放療療效和復(fù)發(fā)情況與血清VEGF水平的關(guān)系。結(jié)果患者放療前、放療中以及放療后的血清VEGF水平均明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.05) ;放療中和放療后血清VEGF水平均明顯低于放療前(P＜0.05) ; T3～T4期、N1期、N2期、M0期和M1期患者VEGF水平均明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.05) ;放療后血清VEGF水平升高組患者的放療有效率明顯低于降低組(P＜0.05) ;復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者放療后血清VEGF水平均低于同組放療前，未復(fù)發(fā)患者放療后血清VEGF水平低于復(fù)發(fā)患者(P＜0.05)。結(jié)論血清VEGF水平與食管癌病情以及預(yù)后密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)放療前后的血清VEGF水平有利于預(yù)測(cè)食管癌放療效果及預(yù)后情況，值得臨床推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕食管癌;放療;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

第一作者:王偉(1977-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療的研究。

食管癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不完全明確。最新的研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)與食管癌的血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系〔1〕。放射治療是食管癌治療的主要手段之一，但放療療效尚不令人滿意。有相關(guān)研究表明食管癌患者血清中VEGF的水平與放療療效有一定聯(lián)系〔2〕。本文旨在探討食管癌患者放療前后血清VEGF水平變化及臨床意義。

1　資料與方法

1.1一般資料選取我院2009年1月至2011年1月收治的89例經(jīng)病理學(xué)確診的食管癌患者，其中男68例，女21例，年齡54～85〔平均(67.3±10.3)〕歲，病理學(xué)類型分為鱗癌84例，腺癌3例，小細(xì)胞癌2例;按TNM分期分為T1～T2期32例，T3～ T4期57例，N0期29例，N1期55例，N2期5例，M0期70例，M1期19例。選取同期在我院進(jìn)行體檢的健康人群50例作為健康對(duì)照組，其中男38例，女12例，年齡53～87〔平均(66.3± 9.7)〕歲，兩組年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法放療方法:所有患者均采用CT機(jī)模擬定位，并給予三維適形放療。根據(jù)患者的影像學(xué)以及食管鏡檢查結(jié)果來(lái)確定腫瘤體積，腫瘤體積包括管壁增厚的體積和短徑≥1 cm的淋巴結(jié)，臨床靶體積為所確定的腫瘤體積前后外延約0.6～0.8 cm，上下伸展2.5～3.0 cm以及相應(yīng)的淋巴引流區(qū)，計(jì)劃靶體積為在臨床靶體積的基礎(chǔ)上外放0.5 cm。所有患者采用6 MV X射線，放療5次/w，劑量1.8～2.0 Gy/次，每位患者的總劑量為59.5～65.0 Gy。

VEGF的檢測(cè):分別抽取健康人群靜脈血2 ml，并于放療1 w前、放療3 w左右以及放療結(jié)束后1 w抽取食管癌患者的靜脈血2 ml，在4℃條件下混勻靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，分離出血清并存儲(chǔ)于－80℃以備檢測(cè)。VEGF的檢測(cè)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，具體步驟按說(shuō)明書操作，VEGF檢測(cè)試劑盒為深圳晶美公司生產(chǎn)。酶標(biāo)儀為BIORAD公司生產(chǎn)的型號(hào)為MOD-EI 550酶標(biāo)儀，所有樣本均采用雙盲法，每個(gè)樣本檢測(cè)3次，取平均值。在450 nm處讀取吸光度值(A)，并按標(biāo)準(zhǔn)曲線換算成VEGF含量。

1.3療效以及復(fù)發(fā)評(píng)定療效評(píng)定〔3〕:放療第4周以及放療結(jié)束后復(fù)查食管X射線，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以及食管X射線片評(píng)定放療效果。將療效分為4個(gè)等級(jí)，完全緩解:患者經(jīng)放療后腫瘤組織完全消失，食管黏膜基本恢復(fù)正常，食管X射線顯示鋇劑通過(guò)順利，管腔狹窄明顯改善;部分緩解:患者經(jīng)放療后腫瘤組織體積減小50％以上，食管黏膜未見明顯扭曲和潰瘍，鋇劑通過(guò)較為順利，邊緣欠光滑或可見明顯狹窄;疾病穩(wěn)定:患者經(jīng)放療后腫瘤組織體積減小＜50％，潰瘍縮小，病變食管黏膜扭曲改善;疾病進(jìn)展:患者經(jīng)放療后腫瘤組織體積未見減小，X線造影可見明顯充盈缺損或狹窄加重潰瘍?yōu)楦纳苹蚣又亍Ｆ渲杏行? (完全緩解+部分緩解) /總例數(shù)×100％。復(fù)發(fā)評(píng)定:放療1年后，對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，復(fù)查食管X線，并經(jīng)病理學(xué)檢查以確定是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用±s表示。

2　結(jié)果

2.1放療前后食管癌患者血清VEGF水平變化情況健康對(duì)照組血清VEGF水平為(90.7±33.2) ng/L，患者放療前為(138.4±50.4) ng/L，放療中水平為(116.2±39.2) ng/L，放療后水平為(103.4±28.7) ng/L，放療前、放療中以及放療后的血清VEGF水平均明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.05)，放療中和放療后的血清VEGF水平亦明顯低于放療前(P＜0.05)。

2.2不同TNM分期食管癌患者放療前血清VEGF水平分析T3～T4期患者放療前血清VEGF水平為(142.6±56.7) ng/L，明顯高于健康對(duì)照組的(90.7±33.2) ng/L(P＜0.05) ; N1期和N2期患者放療前分別為(139.1±59.1) ng/L和(170.3±98.2) ng/L，均高于健康對(duì)照組患者(P＜0.05) ; M0期和M1期患者放療前分別為(140.7±58.8) ng/L和(125.3±45.9) ng/L，均高于健康對(duì)照組患者(P＜0.05)。

2.3放療后不同的血清VEGF水平的患者放療有效率比較本研究89例患者放療結(jié)束后有27例患者的血清VEGF水平高于放療前，有62例患者的血清VEGF水平低于放療前。降低組的放療有效率(90.3％，完全緩解34例，部分緩解22例，疾病穩(wěn)定4例，疾病進(jìn)展2例)明顯高于升高組(55.6％，完全緩解5例，部分緩解10例，疾病穩(wěn)定8例，疾病進(jìn)展4例) (P＜0.05)。

2.4不同放療療效組患者放療前后血清VEGF水平比較本研究89例行放療治療的患者中有71例患者放療有效，18例無(wú)效。兩組患者放療前血清VEGF水平〔有效組(142.2± 51.1) ng/L，無(wú)效組(128.4±40.1) ng/L〕比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，放療后血清VEGF水平〔有效組(100.5±21.2) ng/L，無(wú)效組(107.2±21.3) ng/L〕明顯低于同組放療前(P＜0.05)。

2.5食管癌復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清VEGF水平比較放療結(jié)束1年后隨訪發(fā)現(xiàn)13例患者發(fā)生復(fù)發(fā)，76例未復(fù)發(fā)。兩組患者放療后血清VEGF水平〔復(fù)發(fā)組(12.5±27.6) ng/L，未復(fù)發(fā)組(100.7±21.2) ng/L〕均低于同組放療前〔(148.3± 58.2) ng/L，(132.4±43.9) ng/L〕，未復(fù)發(fā)組放療后血清VEGF水平低于復(fù)發(fā)組放療后(P＜0.05)。

3　討論

在機(jī)體內(nèi)，VEGF在可維持正常血管密度和基本的滲透功能，以利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。研究表明VEGF可在包括食管黏膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)。在健康人體中VEGF的表達(dá)水平較低，而在腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)趨勢(shì)，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)食管癌腫瘤組織中的VEGF的表達(dá)陽(yáng)性率為31％～74％〔4〕。VEGF基因的表達(dá)受多種因素的調(diào)節(jié)，缺氧條件可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)。腫瘤組織的高表達(dá)機(jī)制可能是當(dāng)腫瘤組織增大時(shí)，腫瘤組織的持續(xù)增殖，導(dǎo)致腫瘤組織的內(nèi)部細(xì)胞呈現(xiàn)缺氧狀態(tài)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的VEGF受體高表達(dá)，同時(shí)通過(guò)一些生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)〔5〕。

本研究結(jié)果的可能原因是血清中的高濃度VEGF是由食管癌腫瘤組織所產(chǎn)生，隨著放療的進(jìn)行，腫瘤負(fù)荷降低，產(chǎn)生的VEGF也相應(yīng)減少〔6〕。本研究還表明VEGF的表達(dá)水平與食管癌腫瘤組織的活躍程度和侵襲性有關(guān)，而于VEGF又能夠促使腫瘤組織的增大，從而促進(jìn)食管癌的透壁外侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔7〕。

本研究結(jié)果表明放療后血清VEGF水平升高組患者對(duì)放療抗拒，放療不敏感，而降低組的患者療效較好，對(duì)放療敏感，其具體機(jī)制尚不完全清楚，還有待進(jìn)一步深入研究〔8〕。最新的研究還表明高血清VEGF水平的食管癌患者的3年期生存率明顯降低〔9〕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)放療后血清VEGF升高的患者復(fù)發(fā)可能性較大，在臨床治療中需要對(duì)此類患者給予高強(qiáng)度放射治療〔10〕。有學(xué)者認(rèn)為血清VEGF檢測(cè)比已知的腫瘤標(biāo)志物對(duì)食管癌的診斷及預(yù)后具有更強(qiáng)的意義，可以成為一個(gè)預(yù)測(cè)放療敏感性有用的標(biāo)志物〔11〕。

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〔2014-11-12修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者:王躍偉(1958-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療的研究。

〔中圖分類號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015) 16-4574-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.070