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心血管疾病靶向治療-定位給藥儀的研制原理及發(fā)展現(xiàn)狀

魏曉慧徐偉偉高麗娜1王曉晶王曄玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林長春130012)

關(guān)鍵詞〔〕心血管疾??；定位給藥儀器；脈沖電場；靶向給藥

1吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

第一作者：魏曉慧(1987-)，女，在讀碩士，主要從事年齡相關(guān)的心血管疾病與冠心病的介入治療研究。

心血管疾病多以化學(xué)藥物治療為主，然而有些藥物缺乏選擇性，導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，如尿激酶溶栓時(shí)會(huì)導(dǎo)致重要器官出血。而定位給藥儀則利用脈沖電場使帶電藥物靶向、快速、高效作用于病變處。本文就用于靶向治療心血管疾病的新型定位給藥儀的研制原理、技術(shù)難點(diǎn)、發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)作一綜述。

1定位給藥儀研制原理

心血管大多數(shù)疾病急性發(fā)作嚴(yán)重威脅生命，使藥物靶向、高效、迅速到達(dá)病變處是定位給藥儀研制宗旨。定位給藥儀技術(shù)關(guān)鍵是產(chǎn)生脈沖電場并指向患病組織器官，在脈沖電場的作用下，患病組織器官的毛細(xì)血管中的帶電藥物分子(離子、粒子等)定向運(yùn)動(dòng)富集，根據(jù)擴(kuò)散定律，毛細(xì)血管向該患病組織器官富集藥物濃度成倍或幾十倍增加，達(dá)到定位給藥目的。王東等〔1，2〕利用活體動(dòng)物，在固定的電場強(qiáng)度和時(shí)間內(nèi)進(jìn)行活體內(nèi)離子電泳，可以看到藥物離子定向運(yùn)動(dòng)到達(dá)目標(biāo)部位。

1.1帶電藥物定向運(yùn)動(dòng)帶電荷物體所受的電場力為F，F(xiàn)=EQ。公式中E為電場強(qiáng)度，具有方向性，Q為帶電體的電荷量

從(1)中可以看出，帶電藥物在電場中受到一個(gè)有確定方向的力，當(dāng)此力大于藥物分子(或離子、粒子)其所受的其他力時(shí)，帶電荷的藥物分子(粒子、離子)就會(huì)按電場的方向做定向運(yùn)動(dòng)。采用此公式的原理制造的電子加速器、質(zhì)子加速器，可以將電子、質(zhì)子加速到接近光速水平，靜電力比重力大很多個(gè)數(shù)量極。利用此公式可以使得帶電粒子在液中做定向運(yùn)動(dòng)，例如電泳分析、電泳漆等。

1.2藥物在定位給藥部位被高效吸收原理當(dāng)電場照射到定位給藥部位，帶電荷的藥物就會(huì)按電場的方向運(yùn)動(dòng)。吸收機(jī)制已被生物學(xué)、藥物學(xué)研究清楚，血液中的藥物分子(離子、粒子等)被各器官吸收發(fā)生在毛細(xì)血管中，毛細(xì)血管有400億根，直徑約6～9 μm，血液在毛細(xì)血管中流速很慢，流速0.3～0.7 mm/s，在毛細(xì)血管壁上有很多小孔，直徑約為6～7 nm，藥物分子(離子、粒子等)直徑不到1 nm。藥物分子就是通過這些小孔從毛血管進(jìn)入各組織的。無孔毛細(xì)血管則可通過吞飲方式將藥物分子帶入組織中。物理化學(xué)、藥理學(xué)對(duì)、擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)已研究清楚，擴(kuò)散速度與濃度差成正比。V=K×(C1-C2)。V為擴(kuò)散速度，K為常數(shù)，C1為毛細(xì)血管內(nèi)壁藥物濃度，C2為毛細(xì)血管外壁藥物濃度。當(dāng)C2變化不大，C1要增加幾千倍，V則要增加幾百倍至幾千倍，藥物分子直徑很小，一般小于1 nm，水分子直徑為0.2 nm，毛細(xì)血管的直徑為6～9 μm，即6 000～9 000 nm，當(dāng)帶電分子在電場作用下，方向不能與毛細(xì)血管方向一致，總有一定角度相交，則藥物分子在電場作用下向毛細(xì)血管一側(cè)壁的方向運(yùn)動(dòng)，并且這一側(cè)壁藥物濃度大大增加，大約4 000倍以上，C1增加幾百倍至幾千倍，因而該部位藥物吸收速度增加幾百倍至幾千倍。這就是藥物在定位給藥部位被高吸收的原理，也是定位給藥儀給藥的高效原理。

1.3帶電藥物在脈沖電場作用快速運(yùn)動(dòng)在體外實(shí)驗(yàn)中，利用脈沖電壓產(chǎn)生的脈沖電場照射高錳酸鉀溶液，可以觀察到高錳酸根逐步向陽極游動(dòng)，最終停留在陽極。所以得出結(jié)論：脈沖電壓產(chǎn)生的脈沖電場會(huì)提高帶電藥物的運(yùn)動(dòng)速度〔3〕。近年來利用脈沖電場提取離子型物質(zhì)的研究成為熱點(diǎn)，張卓睿等〔4，5〕通過酸化骨鈣使之成為離子態(tài)，離子型鈣元素在高壓脈沖電場中集中靶向運(yùn)動(dòng)，這使得鈣的提取濃度大大提高。

2技術(shù)難點(diǎn)

在脈沖電場作用下行體外藥物導(dǎo)入的研究目前較為鮮見，而進(jìn)行實(shí)體動(dòng)物試驗(yàn)的研究更是少之又少。此外，目前的研究普遍集中于藥物離子透皮給藥〔3〕，經(jīng)皮離子導(dǎo)入技術(shù)發(fā)展較為成熟〔6〕。藥物經(jīng)皮下、靜脈等給藥方式在脈沖電場作用下靶向積聚于病變組織是一個(gè)研究盲點(diǎn)。而心血管疾病藥物大多數(shù)通過靜脈給藥途徑快速到達(dá)病變處，由于缺乏足夠的指導(dǎo)性文獻(xiàn)，所以要進(jìn)行下一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)需要攻破以下難點(diǎn)。

2.1藥物帶電的方法臨床中使用的西藥本身絕大部分是離子型藥物，比如通過靜脈途徑治療心肌梗死的藥物-尿激酶，它本身就是陰離子型藥物，無需特殊的帶電處理，在電場作用下可以定向運(yùn)動(dòng)至陽極。對(duì)于本身不帶電荷藥物，可以利用藥物化學(xué)原理加入帶電基團(tuán)，也可使用離子乳化劑乳化，將藥物變成帶電體，這些帶電技術(shù)已經(jīng)廣為人用。除此之外，藥物的親水性也會(huì)影響其在體內(nèi)的擴(kuò)散速率和在電場作用下的定向運(yùn)動(dòng)速率，疏水性藥物在電場作用下運(yùn)動(dòng)速度較慢，而親水性強(qiáng)的藥物運(yùn)動(dòng)速度則快〔7〕。尿激酶是親水性藥物，可在水溶液中溶解，分解成離子形式。

2.2定位給藥儀參數(shù)設(shè)置定位給藥儀產(chǎn)生脈沖電場，不同的占空比、頻率對(duì)離子體外滲透速率不同，吳超等〔8〕在行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，比較了不同的占空比、頻率對(duì)藥物離子滲透速度的影響，這給下一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供了指導(dǎo)性的數(shù)據(jù)參考。但是，脈沖場強(qiáng)大小對(duì)滲透速率的影響至今未見有關(guān)明確的指導(dǎo)性文獻(xiàn)報(bào)道，有報(bào)道認(rèn)為電場強(qiáng)度與病變部位藥物濃度呈線性關(guān)系，有的研究則認(rèn)為兩者呈拋物線關(guān)系〔9〕。

2.3安全性人體內(nèi)也存在離子型物質(zhì)，本身也是帶電體，在帶電藥物靶向集中于病變處的同時(shí)，這些離子型物質(zhì)也可能會(huì)在電場作用下產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，由此而帶來的影響是不明確的〔10～15〕。在脈沖電場中，電壓越高，離子所受的電場力就越高，運(yùn)動(dòng)速度就會(huì)越快，短時(shí)間內(nèi)靶向部位獲得的離子就會(huì)越多。然而，隨著電壓的升高，人體受到的電磁輻射就會(huì)升高。有研究提出經(jīng)高壓電場照射的大鼠與未經(jīng)照射的大鼠比較，生命體征、臨床表現(xiàn)以及血液學(xué)生理指標(biāo)均未見明顯變化〔16〕。但是，其他的相關(guān)毒理反應(yīng)不詳，所以有必要進(jìn)行全身相關(guān)組織臟器及局部患病組織器官的毒理檢測來評(píng)估安全性。

3發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)

帶點(diǎn)體在電場力作用下按電場方向定向運(yùn)動(dòng)技術(shù)原理及擴(kuò)散定律已被證實(shí)是正確的，已得到國內(nèi)外公認(rèn)。定位給藥儀利用脈沖電場中藥物分子離子定向移動(dòng)、擴(kuò)散速度與濃度呈正比的兩項(xiàng)原理達(dá)到定向給藥，可消除胃腸對(duì)藥物吸收的作用，亦可降低肝臟首過效應(yīng)〔8，17〕。但目前相關(guān)工作非常艱難，在選擇最佳的場強(qiáng)、頻率、占空比等參數(shù)設(shè)置方面需要有力的數(shù)據(jù)支持；而且，之前的相關(guān)研究是建立在人體外，而建立在實(shí)體動(dòng)物體內(nèi)的有效性和安全性有待考察；此外，不同的給藥途徑如皮下給藥、滲透給藥、靜脈給藥以及動(dòng)物體內(nèi)的pH值等對(duì)帶電藥物在電場作用下運(yùn)動(dòng)的影響有待摸索。雖然目前存在諸多待攻破的問題，但是高效低毒治療方向是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)最主要的發(fā)展趨勢(shì)之一〔18，19〕，若定位給藥儀研制成功，使藥物靶向治療心血管疾病，如利用造價(jià)低的尿激酶對(duì)急性心肌梗死的靶向溶栓治療，定位迅速，高效溶栓且低出血風(fēng)險(xiǎn)，將成為靶向治療心血管疾病的新突破。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者：王曄玲(1973-)，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事年齡相關(guān)的心血管疾病與冠心病的介入治療研究。

基金項(xiàng)目：吉林省科技發(fā)展計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(20120449)

中圖分類號(hào)〔〕R541.4〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7279-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.149