孫運(yùn)坡 綜述 應(yīng)學(xué)翔，何萍青 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233

Luminal B型乳腺癌的治療及其靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

孫運(yùn)坡 綜述 應(yīng)學(xué)翔，何萍青 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233

根據(jù)基因表達(dá)譜的不同，乳腺癌被分成4種不同的亞型：基底樣型、人類表皮生長因子受體2(HER-2)過表達(dá)型、Luminal A型和Luminal B型。盡管Luminal型乳腺癌存在相似之處，但研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型和Luminal B型乳腺癌是兩種不同的實(shí)體。Luminal B型乳腺癌激素受體低表達(dá)，該類型乳腺癌預(yù)后相對較差，對化療及內(nèi)分泌治療的反應(yīng)不同。該文回顧了Luminal B型乳腺癌對化療及內(nèi)分泌治療不同反應(yīng)的臨床依據(jù)，以及目前正在研究的新的治療靶點(diǎn)。

乳腺癌；Luminal B型；治療；靶點(diǎn)

迄今為止，被公認(rèn)的乳腺癌分子分型主要有4類：基底樣型、HER-2過表達(dá)型、Luminal A型和Luminal B型。由于基因分型在臨床工作中難度較大，2013年St. Gallen會議專家共識根據(jù)免疫組化指標(biāo)對Luminal B型乳腺癌進(jìn)行了重新定義為(1)人類表皮生長因子受體2(HER-2)陰性：ER陽性和HER-2陰性，且至少符合以下1項(xiàng)，①Ki-67高表達(dá)；②PR陰性或低表達(dá)；③多基因表達(dá)分析示高復(fù)發(fā)風(fēng)險；(2)HER-2陽性：ER陽性，HER-2過表達(dá)或擴(kuò)增，Ki-67和PR任何水平。這種分型方法使得乳腺癌的分類及分期更加具有合理性，同時能更好地解釋乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性腫瘤這一概念，為乳腺癌在臨床中的判斷及個體化治療提供非常重要的依據(jù)。

Ki-67抗原是細(xì)胞核內(nèi)分裂增殖相關(guān)蛋白，表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期、S期及G2期，而G0期及其他細(xì)胞周期則不表達(dá)，它的表達(dá)水平可以提示處于有絲分裂的細(xì)胞的數(shù)量，是乳腺癌預(yù)后的一個獨(dú)立的預(yù)測因子。HER-2由原癌基因C-erbB2編碼，為細(xì)胞生長因子受體(EGFR)家族中的成員之一，在乳腺癌中的過表達(dá)提示腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移且預(yù)后不良。因Luminal B型乳腺癌具有HER-2陽性、Ki-67高表達(dá)等特點(diǎn)，使得其與Luminal A型乳腺癌相比具有對內(nèi)分泌治療相對耐藥、臨床預(yù)后相對較差等更具侵略性的特點(diǎn)。

Jerjees等［1］研究發(fā)現(xiàn)Ki-67的高表達(dá)(≥13%)及HER-2陽性與乳腺癌發(fā)病的年輕化、較高的組

織學(xué)等級和較差的預(yù)后有關(guān)。Ki-67的高表達(dá)者腫瘤相對較大，進(jìn)展相對較快及淋巴浸潤，而修復(fù)DNA損傷的標(biāo)志物表達(dá)下降。HER-2陽性者與ER調(diào)節(jié)蛋白和E-cadherin的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Criscitiello等［2］研究表明Luminal B型乳腺癌的復(fù)發(fā)率高與Ki-67的高表達(dá)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型乳腺癌通過內(nèi)分泌治療顯示出良好的臨床結(jié)果，Luminal B型乳腺癌在診斷和治療方面更復(fù)雜的類型［3］。Inic等［4］研究發(fā)現(xiàn)Luminal B型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(51.4%)明顯高于Luminal A型乳腺癌(10.7%)，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

Luminal B型乳腺癌在確診后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間與HER-2過表達(dá)型及基底樣型乳腺癌無明顯差異［5］。一項(xiàng)臨床研究入組831例未經(jīng)治療的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，Luminal B型乳腺癌與Luminal A型相比，發(fā)生早期轉(zhuǎn)移(＜5年)的風(fēng)險比為2.86，晚期轉(zhuǎn)移(＞5年)的風(fēng)險比為0.65［5-6］。此外，Luminal B型乳腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而肺轉(zhuǎn)移相對少見。

1 Luminal B型乳腺癌與化療

2015版NCCN指南對Luminal B型乳腺癌是否推薦化療作出明確的闡述，對原發(fā)腫瘤微浸潤≤0.1 cm(pT1mic)、原發(fā)腫瘤≤0.5 cm(pT1a)及腫瘤大小0.6～1.0 cm(pT1b)可考慮給予輔助化療；原發(fā)腫瘤＞1 cm(pT1c、pT2、pT3)或淋巴結(jié)陽性(指1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個＞2 cm的轉(zhuǎn)移灶)者，應(yīng)給予輔助化療。

SWOG 8814試驗(yàn)是將ER陽性淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者隨機(jī)分成他莫昔芬組和他莫昔芬序貫化療組，研究結(jié)果同樣顯示RS高(≥31)的患者從化療中獲益(HR=0.59，95%CI：0.35～1.01)，而RS低(≤18)的患者預(yù)后無明顯差異［7］。

在新輔助治療研究中顯示，Luminal B型乳腺癌與HER-2過表達(dá)型及三陰性乳腺癌相比，顯示出較低的pCR率［8］。而當(dāng)與Luminal B型乳腺癌相比較時，結(jié)果是相互矛盾的，與Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型乳腺癌的pCR率高并不是在所有研究中都能得到這個結(jié)果［9］。但是，在Luminal B型乳腺癌中，新輔助化療對縮小腫瘤體積是明顯有效的。能否達(dá)到pCR具有重要的預(yù)后參考價值。

EBCTCG最新研究顯示，由于Luminal B型乳腺癌定義的局限性，尚不能確定Luminal B型乳腺癌對化療的敏感性以及能否從特定的化療方案中獲益。低分化并不是ER陽性乳腺癌化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)［10］。St. Gallen會議專家一致認(rèn)為，Luminal B型乳腺癌的化療方案應(yīng)包含蒽環(huán)類和紫杉類藥物［11］。

3項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)—MINDACT、TAILORx和RxPONDER研究的是在ER陽性乳腺癌中，基因標(biāo)志在該類乳腺癌對輔助化療是否獲益中所起的預(yù)測作用［12］。這些研究結(jié)果有待公布。

2 Luminal B型乳腺癌與內(nèi)分泌治療

一些研究表明，Luminal B型乳腺癌對內(nèi)分泌治療的敏感性相對較低，尤其在化療的情況下。BIG 1-98試驗(yàn)根據(jù)來曲唑和他莫昔芬的給藥順序不同分成4組，結(jié)果顯示，ER低表達(dá)組的DFS明顯低于ER高表達(dá)組［13］。

ATAC試驗(yàn)是一項(xiàng)服用5年他莫昔芬或阿那曲唑在絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者療效和安全性的多中心、隨機(jī)、開放的大型臨床研究。結(jié)果顯示OncotypeDX RS高(≥31)與Luminal亞型乳腺癌復(fù)發(fā)相關(guān)，低、中、高RS3組不同人群的9年復(fù)發(fā)率分別為17.0%、28.0%、49.0%［14］。BCIRG是一項(xiàng)多西他賽或氟尿嘧啶與多柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療方案對患者無疾病生存期、總體生存期及長期用藥的安全性的研究，該研究同時顯示他莫昔芬對Luminal A和Luminal B型乳腺癌的治療效果顯著(Luminal B：HR=0.44；95%CI：0.32～0.61；P＜0.001；Luminal A：HR=0.15；95%CI：0.07～0.33；P＜0.001)［15］，本研究并未對Luminal A和Luminal B型乳腺癌間進(jìn)行對比分析。

免疫標(biāo)志物的表達(dá)可以為預(yù)后提供參考信息，在接受內(nèi)分泌治療的Luminal亞型乳腺癌

中，Ki-67表達(dá)的動態(tài)變化也能預(yù)測預(yù)后信息。

IMPACT試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)前接受2周內(nèi)分泌治療后Ki-67表達(dá)水平增高者無復(fù)發(fā)生存率低(P=0.004)［16］。P024新輔助內(nèi)分泌治療研究表明，Ki-67的基線與腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險密切相關(guān)(HR=1.3；95%CI：1.05～1.50；P=0.01)［17］。阿那曲唑的新輔助治療結(jié)果顯示，Ki-67在Luminal A和Luminal B型乳腺癌中的表達(dá)均表現(xiàn)出相同程度的下降。然而，Luminal B型乳腺癌患者預(yù)后相對較差，與Ki-67的高表達(dá)有關(guān)。

IMPACT研究顯示，在HER-2陽性患者中，他莫昔芬的反應(yīng)率為22.0%，而阿那曲唑反應(yīng)率為58.0%。BIG 1-98研究得出同樣結(jié)論，5年來曲唑單藥治療較他莫昔芬單藥治療顯著延長DFS，但未證實(shí)來曲唑與他莫昔芬的序貫治療優(yōu)于來曲唑單藥(分別為P=0.58和P=0.87)［18］。

3 Luminal B型乳腺癌的治療靶點(diǎn)

3.1 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在Luminal B型乳腺癌中，PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活與內(nèi)分泌治療的原發(fā)和獲得性耐藥有關(guān)［19］。盡管PIK3CA基因的突變頻率較低，但是PI3K在Luminal B型乳腺癌中更容易被活化。在ER陽性早期乳腺癌患者中，PIK3CA基因突變似乎與PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活無關(guān)； 在PIK3CA基因突變模型中，mTOR C1信號降低，可以作為評估預(yù)后的指標(biāo)。體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變與對他莫昔芬的敏感性有關(guān)［20］。但是仍然不能確定PI3K阻斷劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可提高臨床療效。

mTOR抑制劑依維莫司是目前最新研發(fā)的藥物，它是雷帕霉素類似物。有研究將依維莫司聯(lián)合來曲唑用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和乳腺癌的新輔助治療，效果顯著。在接受過芳香化酶抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，依維莫司聯(lián)合他莫昔芬能夠顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)［21］。BOLERO-2研究將接受過非甾體類芳香化酶抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分成2組，一組接受依維莫司聯(lián)合依西美坦，另一組接受依西美坦和安慰劑的治療。結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合依西美坦可顯著延長PFS(PFS：10.6個月 vs 4.1個月；HR=0.36；95%CI：0.27～0.47；P＜0.001)［22］，Ⅲ期BOLERO-2試驗(yàn)的次要終點(diǎn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與單一使用依西美坦相比，依維莫司聯(lián)合依西美坦治療可使OS延長4.4個月。所以，mTOR抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能改善Luminal B型乳腺癌的預(yù)后。

目前尚無生物標(biāo)志物可用來指導(dǎo)患者選用PI3K阻斷劑。在BOLERO-2研究中，最常見4個突變基因分別為PIK3CA(48.0%)、CCND1(31.0%)、TP53(23.0%)和FGFR1 (18.0%)，不同的亞組均從依維莫司的治療中獲益。在PI3K或FGFR途徑中有基因的改變，或CCND1發(fā)生基因突變均能提高依維莫司的有效率(HR=0.27；95%CI：0.18～0.41)。然而，目前還沒有Luminal A和Luminal B型乳腺癌之間的研究。

一項(xiàng)最新研究表明，在接受來曲唑聯(lián)合依維莫司的新輔助治療中，PIK3CA基因的突變可預(yù)測Ki-67的降低［23］。

3.2 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在Luminal B型乳腺癌中，16.0%～27.0%的患者存在FGFR1基因的擴(kuò)增，其與內(nèi)分泌耐藥機(jī)制和不良預(yù)后有關(guān)。10例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受非選擇性FGF阻斷劑E-3810的治療，7例患者療效顯著［24］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將另一種非選擇性抑制劑多韋替尼用于治療發(fā)生轉(zhuǎn)移的Luminal B型乳腺癌，9例患者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)［25］。目前還有一些研究，在探索FGF阻斷劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效。

3.3 胰島素樣生長因子(IGF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可激活PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在Luminal B型乳腺癌中，IGF和ER相互影響，雌激素可以上調(diào)IGF-1和IGF-1受體(IGF-1R)，IGF-1信號可加強(qiáng)雌激素的增殖作用，這種相互作用與內(nèi)分泌抵抗有關(guān)［26］。他莫昔芬抵抗受到抗IGF-1R抗體的抑制。在Luminal B型乳腺癌中IGF阻斷劑和內(nèi)分泌治療具有協(xié)同作用［27］。

一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究，將絕經(jīng)后激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予Ganitumab或安慰劑聯(lián)合氟維司群或依西美坦治療，結(jié)果顯示，在內(nèi)分泌治療中添加Ganitumab并不能改善臨床轉(zhuǎn)歸(PFS：HR=1.17；95%CI：0.91～1.50；P=0.44)［28］。然而，一個很有前景的治療方案是mTOR抑制劑聯(lián)合IGF阻斷劑，通過對mTOR的抑制下調(diào)IGF-1R介導(dǎo)的Akt的活化，其具有相互協(xié)同作用［29］。

3.4 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶途徑

周期依賴激酶(CDK)的異常使細(xì)胞具有高度增殖的特點(diǎn)，也與內(nèi)分泌抵抗有關(guān)。在他莫昔芬治療的患者中，細(xì)胞周期蛋白D1和E1的高表達(dá)者臨床效果較差。細(xì)胞周期蛋白E2的表達(dá)是Luminal B型乳腺癌的特點(diǎn)，并且與短期內(nèi)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存有關(guān)。Luminal B型乳腺癌CCND1基因擴(kuò)增的頻率明顯高于Luminal A型乳腺癌(58.0% vs 29.0%)［30］。METABRIC研究發(fā)現(xiàn)，Luminal型乳腺癌中CCND1基因擴(kuò)增的患者預(yù)后較差［31］。

PD-0332991是CDK4和CDK6的特異性抑制劑，一項(xiàng)試驗(yàn)研究將激素受體陽性乳腺癌患者隨機(jī)分成2組，一組來曲唑單藥，另一組來曲唑聯(lián)合PD-0332991。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組PFS顯著延長(中位 PFS：18.2個月 vs 5.7個月；HR=0.35；95%CI：0.17～0.72；P=0.006)［32］。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，一組是根據(jù)ER和HER-2的狀態(tài)入組66例患者，另一組根據(jù)CCND1擴(kuò)增和(或)p16的缺失入組99例患者。研究發(fā)現(xiàn)生物學(xué)標(biāo)志物陰性患者可從PD-0332991的治療中獲益。CCND1基因擴(kuò)增可能與不良預(yù)后有關(guān)。此外，Luminal A和Luminal B型乳腺癌可能會從該聯(lián)合治療方案中獲益［31］。

3.5 ESPL1基因抑制途徑

Finetti等［33］研究入組3 074例乳腺癌患者，其中Luminal B型乳腺癌1 307例，探究ESPL1 mRNA的表達(dá)與乳腺癌分子及組織學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示52.0%的Luminal亞型乳腺癌存在ESPL1基因的過表達(dá)，而Luminal B型乳腺癌(89.0%)明顯高于Luminal A型(29.0%)。研究發(fā)現(xiàn)ESPL1基因高表達(dá)與較差預(yù)后有關(guān)，如年齡≤50歲，腫瘤較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級高，PR缺失等。抑制ESPL1基因的表達(dá)可能改善Luminal B型乳腺癌的預(yù)后，ESPL1基因可能成為治療Luminal B型乳腺癌新的靶點(diǎn)。

3.6 Quiescin巰基氧化酶途徑

Das等［34］研究Quiescin巰基氧化酶1(QSOX1)在乳腺癌中作用，目前研究發(fā)現(xiàn)，QSOX1在Luminal A和Luminal B型乳腺癌中高表達(dá)，在HER-2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌中低表達(dá)，在Luminal B型乳腺癌中QSOX1的表達(dá)與無復(fù)發(fā)生存率及總生存率低有關(guān)，表明QSOX1可能是Luminal B型乳腺癌一個重要的預(yù)后指標(biāo)。這與Soloviev等的研究結(jié)果相同。綜上所述，QSOX1不僅是Luminal B型乳腺癌的一個分子標(biāo)志物，也可能將會成為一個治療該類型乳腺癌新的靶標(biāo)。

3.7 其他潛在的治療靶點(diǎn)

在乳腺癌中TP53是最常見的突變基因之一，Luminal B型乳腺癌中的突變率較Luminal A型高(32.0% vs 12.0%)。與Luminal A型乳腺癌相比，MDM2的基因突變率在Luminal B型中更高(32.0% vs 14.0%)［30］?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為TP53途徑是內(nèi)分泌抵抗的中介者，TP53途徑功能的喪失在Luminal B型乳腺癌中更常見［35］。目前，一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究，將新的靶向藥物MDM2拮抗劑用于晚期實(shí)體瘤的治療 (NCT01462175、NCT01877382和NCT01664000)，作用機(jī)制是恢復(fù)野生型TP53功能。

Endo等［36］研究發(fā)現(xiàn)miR-1290及其潛在的靶標(biāo)NAT1和FOXA1等在ER陽性Ki-67低表達(dá)的乳腺癌中表達(dá)明顯下調(diào)，并與ER陽性乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，此研究認(rèn)為miR-1290可能成為ER陽性的乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。Soysal等［37］研究表明上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)的表達(dá)與Luminal B型乳腺癌(HER-2陽性)預(yù)后較差有關(guān)， EpCAM的表達(dá)將有望成為治療Luminal B型乳腺癌新的治療靶點(diǎn)。eIF4E在蛋白水平的高表達(dá)與Luminal B型乳腺癌侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差有關(guān)，Pettersson等［38］認(rèn)為eIF4E是Luminal B型乳

腺癌特異的生物學(xué)標(biāo)志，并可能成為新的治療靶點(diǎn)。

4 結(jié)語

基因表達(dá)使我們能夠區(qū)分Luminal B型乳腺癌，其主要特征是增殖快、化療相對耐藥、內(nèi)分泌治療預(yù)后相對較差。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和分子的改變，導(dǎo)致治療過程中靶向藥物的重新組合，為提高Luminal B型乳腺癌的生存，不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向藥物正在積極研發(fā)中，盡管這些新型藥物的療效值得期待，但我們?nèi)孕枭钊胩綄uminal B型乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和治療的最佳方案。

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Research progress of treatment and therapeutic target for Luminal B breast cancer

SUN Yunpo,

YING Xuexiang, HE Pingqing (Department of General Surgery, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233,China)

HE Pingqing E-mail: hpq0916@aliyun.com

Breast cancer can be classified into 4 intrinsic subtypes by gene expression profiling: basal-like, HER-2-positive, Luminal A and Luminal B. Although Luminal cancers share similarities, the studies showed that Luminal A and B breast cancers should be perceived as distinct entities. Luminal B breast cancer has lower expression of hormone receptors, and it also exhibits worse prognosis and has a distinct profile of response to chemotherapy and endocrine therapy. This review presented the available clinical evidence for chemotherapy and endocrine therapy patterns of response, and potential targets for treatment.

Breast cancer; Luminal B subtype; Treatment; Target

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.07.011

R737.9

A

1007-3639(2015)07-0555-06

2015-01-13

2015-04-12）

何萍青 E-mail:hpq0916@aliyun.com