彭靜、楊貴芳、彭文、趙琴、彭振宇綜述，柴湘平審校

主動脈夾層免疫炎癥機制研究進(jìn)展

彭靜、楊貴芳、彭文、趙琴、彭振宇綜述，柴湘平審校

主動脈夾層的發(fā)病機制非常復(fù)雜，包括遺傳性疾病、主動脈壁病理改變、高血壓等。近年來，越來越多的研究提示，免疫炎癥機制與主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展、動脈中層變性、血管重構(gòu)有密切聯(lián)系。本文就主動脈夾層的免疫炎癥機制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

主動脈夾層；免疫炎癥反應(yīng)

主動脈夾層病情兇險，是由于主動脈壁內(nèi)膜和中層撕裂，形成內(nèi)膜撕裂口，使中層直接暴露于血管腔，主動脈腔內(nèi)血液在動脈壓的驅(qū)動下，經(jīng)撕裂口直接穿透病變的中層，使中層分離而形成[1]。國外的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，21%的主動脈夾層患者在入院前死亡，68.2%的住院主動脈夾層患者在入院48 h內(nèi)即死亡，該類患者入院一周內(nèi)的病死率高達(dá)90%，死亡主要原因是主動脈夾層破裂[2]。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院易定華等[3]分析發(fā)現(xiàn)，我國急性主動脈夾層患者院內(nèi)總死亡率為17.7%；隨著疾病譜改變和診斷水平提高，我國主動脈夾層發(fā)病率呈逐年上升趨勢。同國外文獻(xiàn)報道相比，我國主動脈夾層診療特點有: 臨床表現(xiàn)多樣化、發(fā)病年齡年輕化、住院期間和手術(shù)前死亡率高、臨床治療并發(fā)癥多等[4]。近年來的研究顯示，免疫炎癥機制與主動脈夾層的發(fā)生、發(fā)展密不可分，本文就主動脈夾層免疫炎癥機制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫細(xì)胞與主動脈夾層的關(guān)系

1.1 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是執(zhí)行非特異性免疫作用的固有免疫細(xì)胞，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答各階段也發(fā)揮重要作用。Del Porto等[5]對35例Stanford A型夾層病例的外周血及主動脈壁內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，浸潤主動脈壁的主要細(xì)胞是巨噬細(xì)胞，其在炎癥反應(yīng)和基質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用?；罨木奘杉?xì)胞可以釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）,使得彈性纖維被降解，血管壁彈性降低，從而導(dǎo)致動脈壁中層變性，最終形成主動脈夾層。

1.2 T淋巴細(xì)胞

Rumin等[6]的研究顯示，T淋巴細(xì)胞浸潤是主動脈中層變性的常見特征，他們在病變主動脈中發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞浸潤和高水平的Fas、Fas配體（FasL）表達(dá)，以及大量平滑肌細(xì)胞（SMC）凋亡。FasL是T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)的主要效應(yīng)分子之一，與靶細(xì)胞Fas受體結(jié)合啟動細(xì)胞凋亡程序。Fas是近年來研究較多的有關(guān)細(xì)胞凋亡的膜表面分子，在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中有重要作用。該研究的免疫組化結(jié)果顯示FasL與CD3染色同時出現(xiàn)，提示T淋巴細(xì)胞可能產(chǎn)生FasL。作者認(rèn)為，活化的T淋巴細(xì)胞可能通過Fas-FasL途徑介導(dǎo)SMC凋亡，使得細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和基質(zhì)平衡受損，管壁薄弱，并最終導(dǎo)致夾層發(fā)生發(fā)展。

1.3 Tregs細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17

Oufella等[7]發(fā)現(xiàn)，Tregs細(xì)胞表達(dá)上調(diào)可以通過減少免疫細(xì)胞的活化、增強白細(xì)胞介素（IL）-10的抗炎反應(yīng)來維持免疫炎癥反應(yīng)的平衡，減輕血管炎癥反應(yīng)、降低血管擴張和破裂的風(fēng)險，對限制動脈瘤形成、預(yù)防主動脈夾層發(fā)生有重要作用。Ju[8]研究表明，輔助性T細(xì)胞（Th）17缺乏，導(dǎo)致血管壁淋巴細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子/趨化因子表達(dá)減少，促使血管壁中層破壞減少，延緩主動脈夾層的前期病變和主動脈瘤形成。

1.4 細(xì)胞毒細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞

細(xì)胞毒T細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞的功能。Del Porto等[5]認(rèn)為，CD8+細(xì)胞可能通過直接細(xì)胞毒作用及促進(jìn)細(xì)胞因子分泌來在血管重構(gòu)和破裂中發(fā)揮作用，提示細(xì)胞毒細(xì)胞參與A型主動脈夾層的發(fā)病機制。他們不僅在主動脈夾層患者外周血中發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞顯著增加，在主動脈壁中也發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞浸潤，表明A型主動脈夾層患者中B細(xì)胞多克隆增殖參與了炎癥反應(yīng)過程。具體機制有待進(jìn)一步研究。

1.5 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞有很強的趨化作用和吞噬功能，是MMP-2/9的主要來源。Del Porto等[5]發(fā)現(xiàn)，急性主動脈夾層患者外周血中中性粒細(xì)胞水平較高，但未在主動脈壁發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞異常增加，說明中性粒細(xì)胞在主動脈壁破裂的發(fā)病機制中可能并無直接作用，外周血中發(fā)現(xiàn)的某些免疫炎癥變化可能為主動脈壁破裂的急性應(yīng)激所造成。然而Anzai等[9]持不同觀點，他們通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，急性主動脈夾層發(fā)生后，病變主動脈壁機械損傷可刺激中性粒細(xì)胞趨化因子和粒細(xì)胞集落刺激因子表達(dá)，使中性粒細(xì)胞增殖，大量中性粒細(xì)胞募集于夾層血管壁，釋放IL-6和MMP-9，促進(jìn)急性主動脈夾層發(fā)生之后的外膜炎癥反應(yīng)過程，最終導(dǎo)致夾層的擴展和破裂。

2 免疫因子與主動脈夾層的關(guān)系

2.1 白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-17A

IL-6可直接誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，并可能通過

IL-6-STAT3信號通路介導(dǎo)Th17淋巴細(xì)胞形成。IL-6表達(dá)下調(diào)可以減少Th17募集，減緩主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展，Ju[8]發(fā)現(xiàn)，IL-6不足可以顯著減少主動脈夾層的發(fā)生。Wen等[10]的研究也顯示，主動脈夾層患者血漿中IL-6水平明顯升高，進(jìn)一步說明了炎癥反應(yīng)和主動脈夾層（尤其是急性主動脈夾層）的相關(guān)性。Tieu等[11]研究了主動脈夾層動物模型后認(rèn)為，主動脈壁外膜中的白細(xì)胞與成纖維細(xì)胞相互作用可刺激IL-6分泌增加，IL-6又可聚集和活化主動脈局部的單核細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌，刺激血管炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生重構(gòu)，使主動脈失去穩(wěn)定性，從而促使主動脈夾層發(fā)生。Zhang等[12]認(rèn)為，IL-1β可能通過磷酸化p38信號傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)SMC和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生MMP，或者直接介導(dǎo)中層細(xì)胞凋亡，使中層細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)被破壞，主動脈壁變薄弱，使夾層易形成。Ju[8]研究了IL-17A-/-小鼠模型認(rèn)為，IL-17A可通過促進(jìn)單核細(xì)胞趨化、黏附和遷移來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。他們認(rèn)為，由IL-6-STAT3信號調(diào)節(jié)的Th17/ IL-17途徑是重要的血管炎癥反應(yīng)效應(yīng)機制，它通過上游的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活來發(fā)揮作用，并與血管緊張素Ⅱ的升壓作用不相關(guān)。這說明Th17/IL-17途徑與人主動脈瘤與主動脈夾層有直接關(guān)系。這些研究都強調(diào)，Th17/IL-17A通過促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生和單核細(xì)胞聚集在主動脈炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。

2.2 骨橋蛋白

骨橋蛋白作為一種新的細(xì)胞因子，在主動脈夾層中發(fā)揮著重要的作用。Yuan等[13]認(rèn)為，骨橋蛋白是減緩主動脈夾層形成的保護(hù)因素，骨橋蛋白通過抑制IL-1β刺激下的MMP活化表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，促進(jìn)血管SMC增殖與遷移。他們發(fā)現(xiàn)，主動脈夾層患者病變組織中膜和內(nèi)膜骨橋蛋白低表達(dá)，使得血管SMC合成失調(diào)，中層結(jié)構(gòu)紊亂，血管壁強度降低從而促使主動脈夾層發(fā)生。

2.3 γ干擾素

有研究證實，γ干擾素（IFN-γ）能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生MMP-9[14]，而MMP-9是MMP家族的重要成員之一，與Ⅳ型膠原酶和彈力蛋白酶一樣，可以破壞主動脈壁正常結(jié)構(gòu)，降低管壁對血壓波動的抵抗力，導(dǎo)致主動脈擴張及破裂[15]。Zhang等[12]認(rèn)為，IFN-γ可能通過MMP-9的表達(dá)和（或）促進(jìn)中膜細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用，引發(fā)主動脈擴張和進(jìn)一步破裂。這一過程中，IFN-γ可能通過磷酸化的JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)其生物學(xué)作用。

2.4 單核細(xì)胞趨化蛋白-1

Moehle等[16]通過研究敲除MCP-1基因的C57BL/6小鼠發(fā)現(xiàn)，MCP-1缺失能明顯減輕炎癥，保護(hù)主動脈中膜免受降解。Tieu等[11]用同樣的方法建立主動脈重構(gòu)模型，證實IL-6能促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生CDl4和CDllb，增加MCP-1和MMP-9的表達(dá)；當(dāng)MCP-1與受體CCR2結(jié)合后，又能促進(jìn)IL-6的表達(dá)，形成正反饋，最終發(fā)生主動脈夾層。

3 結(jié)語

主動脈夾層是在多種因素的共同作用下形成的，目前的研究多集中在基因的多態(tài)性、MMP的表達(dá)及調(diào)控上，但其確切的發(fā)病機制并不完全清楚。目前關(guān)于免疫炎癥反應(yīng)與主動脈夾層的相關(guān)性暫無比較系統(tǒng)的假說，且該領(lǐng)域研究存在一定的局限性，例如樣本量較少、多數(shù)為回顧性研究、缺乏系統(tǒng)的前瞻性研究等。隨著免疫學(xué)檢測手段的提高，免疫炎癥機制其在主動脈夾層中的發(fā)病機制研究中可能會更加明確，并有望為主動脈夾層提供新的診斷思路和藥物治療新靶點。

[1] 孫立忠. 主動脈外科學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2012. 127.

[2] Zhang J. Impaired Fas-induced apoptosis of T lymphocytes in patients with abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg, 2007, 45: 1039-1046.

[3] Li Y, Yang N, Duan W, et al. Acute aortic dissection in China. Am J Cardiol, 2012, 110: 1056-1061.

[4] 易定華, 段維勛.中國主動脈夾層診療現(xiàn)狀與展望.中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 1-2.

[5] Del Porto F, Proietta M, Tritapepe L, et al. Inflammation and immune response in acute aortic dissection. Ann Med, 2010, 42: 622-629.

[6] Rumin H, Guo DG, Estrera AL, et al. Characterization of the inflammatory and apoptotic cells in the aortas of patients with ascending thoracic aortic aneurysms and dissections. J Thorac CardiovascSurg, 2006, 131: 671-678.

[7] Oufella HA, WangY, HerbinO. Natural regulatory T cells limit angiotensinⅡ-induced aneurysm formation and rupture in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33: 2374-2379.

[8] Ju XX. Interleukin-6-signal transducer and activator of transcription-3 signaling mediates aortic dissections induced by angiotensinⅡ via the T-helper lymphocyte17-interleukin 17 axis in C57BL/6 mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013, 33: 1612-1621.

[9] Anzai A, Shimoda M, Endo J. Adventitial CXCL1/G-CSF expression in response to acute aortic dissection triggers local neutrophil recruitment and activation leading to aortic rupture. Circ Res, 2015, 116: 612-623.

[10] Wen D, Zhou XL, Li JJ, et al. Plasma concentrations of interleukin-6, C-reactive protein, tumor necrosis factor-αand matrix metalloproteinase-9 in aortic dissection. Clin Chim Acta, 2012, 413: 198-202.

[11] Tieu BC, Lee C, Sun H, et al. An adventitial IL-6/MCP1 amplification loop accelerates macrophage-mediated vascular inflammation leading toaortic dissection in mice. J Clin Invest, 2009, 119: 3637-3651.

[12] Zhang L, Liao MF, Tian L, et al. Overexpression of interleukin-1b and interferon-g in typeⅠthoracic aortic dissections and ascending thoracic aortic aneurysms: possible correlation with matrix metalloproteinase-9 expression and apoptosis of aortic media cells. Eur J Cardiothorac Surg, 2011, 40: 17-22.

[13] Yuan SM, Wang J, Huang HR, et al. Osteopontin expression and its possible functions in the aortic disorders and coronary artery disease. Rev Bras Cir Cardiovasc, 2011, 26: 173-182.

[14] Xiong W, Zhao Y, Prall A, et al. Key roles of CD4+T cells and IFN-γ in the development of abdominal aortic aneurysms in a murine model. J Immunol, 2004, 172: 2607-2612.

[15] Longo GM, Xiong W, Greiner TC, et al. Matrix metalloproteirlases 2 and 9 work in concert to produce aortic aneurysms. J Clin Invest, 2002,110: 625-632.

[16] Moehle CW, Bhamidipati CM, Alexander MR, et al. Bone marrowderived MCPl required for experimental aortic aneurysm formationand smooth muscle phenotypic modulation. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142: 1567-1574.

2015-03-14）

（編輯：朱柳媛）

國家自然科學(xué)基金項目（81471896）

410011 湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 急診科（彭靜、楊貴芳、彭文、趙琴、彭振宇、柴湘平）

彭靜 碩士研究生 主要研究方向為主動脈夾層領(lǐng)域 Email: 343884693@qq.com 通訊作者：柴湘平 Email: 906652465@qq.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0924-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.025