李貞 、李凱綜述，陳穎慧審校

內(nèi)源性硫化氫與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

李貞 、李凱綜述，陳穎慧審校

內(nèi)源性硫化氫（H2S）是一種神經(jīng)活性物質(zhì)，其在人體多個(gè)系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要的作用，屬于在人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的第三類氣體信號分子。在心血管系統(tǒng)中內(nèi)源性H2S參與了多個(gè)生物學(xué)過程，與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血及心力衰竭密切相關(guān)，起到了保護(hù)心臟作用?，F(xiàn)對內(nèi)源性H2S與心血管疾病關(guān)系的最新研究進(jìn)展做一綜述。

內(nèi)源性硫化氫；心力衰竭；高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化；心肌缺血

內(nèi)源性硫化氫（H2S）是一種神經(jīng)活性物質(zhì)，其在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)均發(fā)揮著重要的作用，屬于繼一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）后的第三類氣體信號分子[1]。內(nèi)源性H2S最早在20世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)，其能夠舒張血管、抑制血管平滑肌及心肌負(fù)性肌力[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)其在心血管疾病中具有調(diào)節(jié)作用，可抑制心力衰竭的發(fā)生，保護(hù)心臟[3]。心力衰竭作為心血管系統(tǒng)疾病的終末期表現(xiàn)，其經(jīng)歷了各種生理病理過程，現(xiàn)對內(nèi)源性H2S在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中的研究做一綜述。

1 內(nèi)源性H2S的生物學(xué)特性

2 內(nèi)源性H2S與心血管疾病

2.1 內(nèi)源性H2S與高血壓

高血壓是心血管系統(tǒng)的常見病，以動(dòng)脈血壓升高為特征，造成心肌負(fù)荷過重代償性肥厚。在高血壓的發(fā)病生理病理學(xué)研究中血管重構(gòu)為主要因素，大量研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S具有舒張血管，調(diào)節(jié)血管平滑肌的作用[7]， 內(nèi)源性H2S通過興奮三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道（KATP），增加KATP通道電流，使細(xì)胞膜出現(xiàn)超極化從而舒張血管平滑肌，并且通過對主動(dòng)脈平滑肌的調(diào)節(jié)抑制促分裂原活化蛋白激酶信號途徑，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）途徑維持血管結(jié)構(gòu)及功能，抑制血管的重構(gòu)，從而控制了血壓。Yang等[8]在對小鼠CSE合成基因研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S在高血壓的發(fā)病中具有重要作用。Lu等[9]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，降低腎素水平，抑制血管重構(gòu)。內(nèi)源性H2S不僅可以通過抑制促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）號途徑抑制細(xì)胞增殖，也可以通過該途徑EPK激活Caspase-3達(dá)到對細(xì)胞凋亡的調(diào)控[10]。

2.2 內(nèi)源性H2S與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的一個(gè)重要過程，發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)，各種炎性因子參與動(dòng)脈粥樣硬化及心力衰竭的過程，內(nèi)源性H2S通過抑制體內(nèi)白細(xì)胞的遷移、黏附從而抑制核因子的激活并降低炎性因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。有研究表明內(nèi)源性H2S能夠下調(diào)CX3CR1受體的表達(dá)和趨化，從而抑制炎性細(xì)胞的趨化作用[11，12]。在對小鼠載脂蛋白E（apoE）基因研究中發(fā)現(xiàn)，炔丙基甘氨酸能夠通過抑制CSE活性降低內(nèi)源性H2S水平，從而促進(jìn)apoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，擴(kuò)大了硬化斑塊，提升了脂質(zhì)含量[13]。氯化高鐵血紅素介導(dǎo)的低密度脂蛋白的產(chǎn)生在動(dòng)脈粥樣硬化中有重要表現(xiàn)，在心肌損傷模型接受NaHS后，脂質(zhì)過氧化物水平明顯下降，可能是由于內(nèi)源性H2S抑制了該過程從而阻滯了動(dòng)脈粥樣硬化的過程[14]。

2.3 內(nèi)源性H2S與心肌缺血

急性心肌缺血會(huì)出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞屬于細(xì)胞分化的終末期階段不可再生。內(nèi)源性H2S能夠促進(jìn)化學(xué)修飾、激活通路，對抗心肌缺血的發(fā)生[15]。有研究表明內(nèi)源性H2S水平與心肌缺血嚴(yán)重程度可能負(fù)相關(guān)[16]。但有研究表明內(nèi)源性H2S水平只在一定范圍內(nèi)參與心肌保護(hù)，當(dāng)超過這一范圍則保護(hù)作用消失[17]。內(nèi)源性H2S對于心肌的保護(hù)作用通過多條途徑，一是抑制核因子kB（NF-kB）活化，減少相關(guān)蛋白

的表達(dá)抑制炎性作用；其次通過調(diào)節(jié)抗氧化因子的水平；再次通過激活各種信號途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[18]。Grimm等[19]在大鼠心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)，CSE活性降低，內(nèi)源性H2S含量明顯減少，給予NaHS后提高了心肌灌注量，內(nèi)源性H2S通過降低過氧化反應(yīng)達(dá)到了改善心肌損傷的作用。

2.4 內(nèi)源性H2S與心力衰竭

心力衰竭作為心血管系統(tǒng)疾病終末期表現(xiàn)，對其防治尤為重要，其可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激過程以及心肌細(xì)胞的凋亡都緊密聯(lián)系，內(nèi)源性H2S可抑制炎性因子從而對抗炎癥反應(yīng)，還可通過抗氧化作用抑制心血管中過多的活性氧（ROS）導(dǎo)致的病變，并且可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及凋亡，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到改善心功能的目的。大量研究均表明內(nèi)源性H2S與心力衰竭相關(guān)。Liu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性H2S通過上調(diào)內(nèi)皮型NO可以減緩壓力負(fù)荷，對心力衰竭起到保護(hù)作用。有研究表明不同濃度內(nèi)源性H2S可明顯降低巨噬細(xì)胞COX-2的表達(dá)及泡沫化，250 μmol/L作用最為明顯[21]。在對老年缺血性心力衰竭患者體內(nèi)內(nèi)源性H2S水平的檢測中發(fā)現(xiàn)其明顯低于正常老年人水平，且與心功能分級呈負(fù)相關(guān)。Kovacic等[22]發(fā)現(xiàn)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級Ⅳ級血清內(nèi)源性H2S水平最低，且內(nèi)源性H2S低水平為心力衰竭患者死亡的高危險(xiǎn)因素。

3 展望及意義

內(nèi)源性H2S參與了機(jī)體多種生理病理過程，機(jī)體對其血清濃度水平非常敏感，對于內(nèi)源性H2S的藥物性使用研究有待展開。單純H2S屬于有毒氣體，水溶液性質(zhì)不穩(wěn)，NaHS也極易分解，均不能直接作為藥物使用。英國學(xué)者與2008年發(fā)現(xiàn)的H2S緩釋劑GYY4137，國內(nèi)于芳等[23]發(fā)現(xiàn)該緩釋劑較穩(wěn)定，毒副作用相對較低，僅適用于急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在隨后進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)了大量衍生物均可作為內(nèi)源性H2S的供體，如ATB-337、ATB-343、ACS67等，且部分藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[24，25]，ATB-337、ATB-343及ACS67均屬于非甾體類抗炎藥，前兩者是以雙氯芬酸及吲哚美辛為母體的衍生物結(jié)合內(nèi)源性H2S所得，后者是拉坦前列腺素的衍生物，都可作為載體進(jìn)入體內(nèi)釋放出內(nèi)源性H2S。

綜上，內(nèi)源性H2S研究對心血管系統(tǒng)疾病意義顯著，從病理生理方面揭示了該類疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，為臨床的應(yīng)用提供了依據(jù)。但內(nèi)源性H2S相關(guān)研究的時(shí)間還較短，大量生物學(xué)效應(yīng)及與各疾病的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究，對深入了解更多疾病的發(fā)病機(jī)制及治療方案具有重要價(jià)值。

[1] Szabo G, Veres G, RadovitsS T, et al. Cardioprotective effects of hydrogen sulfide. Nitric Oxide, 2011, 25: 201-210.

[2] Qipshidze N, Metreveli N, Paras K, et al. Hydrogen sulfide mitigates cardiac remodeling during myocardial infarction via improvement of angiogenesis. Int J Biol Sci, 2012, 8: 430-441.

[3] Huang J, Wang DM, Zheng JB, et al. Hydrogen sulfide attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis induced by abdominal aortic coarctation in rats. Mol Med Rep, 2012, 5: 923-928.

[4] 耿彬, 閆輝, 鐘光珍, 等. 硫化氫—心血管功能調(diào)節(jié)的新型氣體信號分子. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）. 2004, 36: 106.

[5] Furne J, Springfield J, Koenig T, et al. Oxidation of hydrogen sulfide and methanethiol tothiosulfate by rat tissues: A specialized function of the colonicmucosa. Biochem Pharmacol, 2001, 62: 255-259.

[6] Singh S, Banerjee R. PLP-dependent H2S biogenesis. Biochim Biophys Acta, 2011, 1814: 1518-1527.

[7] Streeter E, NG HH, Hart JL. Hydrogen sulfide as a vasculoprotective factor. Med Gas Res, 2013, 3: 9.

[8] Yang G, Wu L, Jiang B, et al. H2S as a physiologic vasorelaxant Hypertension in mice with deletion of cystathionine r-lyase. Science, 2008, 322: 587-590.

[9] Lu M, Liu YH, Goh HS, et al. Hydrogen sulfide inhibits plasma renin activity. Am Soc Nephrol, 2010, 21: 993-1002.

[10] Hamid T, Guo SZ, Kingery JR, et al. Cardiomyocytc NF-kB p65 promotes adverse remodelling, apoptosis, and endoplasmic reticulum stress in heart failure. Cardiovase Res, 2010, 89: 129-138.

[11] 孫余華, 裴衛(wèi)東. 炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究的新進(jìn)展.中國循環(huán)雜志, 2003, 3: 74-77.

[12] Zhang H, Guo C, Wu D, et al. Hydrogen sulfide inhivits the development of atherosclerosis with suppressiong CX3CR1 and CX3CL1 expression. PloS One, 2012, 7: e41147.

[13] Wang Y, Zhao X, Jin H, et al. Role of hydrogen sulfide in the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, 29: 173-179.

[14] 王文, 朱曼璐, 王擁軍, 等. 《中國心血管病報(bào)告2012》概要. 中國循環(huán)雜志, 2013, 6: 408-412.

[15] Lynch SM, Campione AL, Moore MK. Plasma thiols inhibit hemindependent oxidation of human low-density lipoprotein. Biochim Biophys Acta, 2000, 1485: 11-22.

[16] 韓文章, 蔡尚郎. 冠心病患者血漿硫化氫含量變化. 實(shí)用醫(yī)藥雜志, 2007, 24: 13-16.

[17] Johansen D, Ytrehus K, Baxter GF. Exogenous hydrogen sulfide protects against regional myocmdial ischemia-reperfusion injuryevidence for a role of K ATP channels. Basic Res Cardiol, 2006, 101: 53-60.

[18] Calvert JW, Coetzee WA, Lefer DJ. Novel insights into hydrogen sulfide-mediated cytoprotection. Antioxid Redox Signal, 2010, 12: 1203-1217.

[19] Grimm D, Elsner D, Schunkert H, et al. Development of heart failure following isoproterenol administration in th rat: role of the reninangiotensin system. Cardiovase Res, 1998, 37: 91-100.

[20] Liu YH, Lu M, Xie ZZ, et al. Hydrogen sulfide prevents heart failure development via inhibition of renin release from mast cells in isoproterenol-treated rats. Antioxid Redox Signal, 2014, 20: 759-769. [21] 梁小燕, 周紅, 戚曉紅, 等. H2S顯著減少巨噬細(xì)胞COX-2表達(dá)和泡沫化. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）, 2014, 2: 139-143.

[22] Kovacic D, Glavnik N, Marinsek M, et al. Total plasma sulfide in congestive heart failure. J Card Fail, 2012, 18: 541-548.

[23] 于芳, 趙晶, 唐朝樞, 等. 自行合成硫化氫緩釋供體 GYY4137 對細(xì)胞活力的影響及其釋放的硫化氫在小鼠體內(nèi)的分布. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）, 2010, 42: 493-497.

[24] 楊雪, 劉潔, 吳曉明, 等. H2S氣體分子及相關(guān)藥物研究進(jìn)展. 藥學(xué)與臨床研究, 2014, 2: 128-133.

[25] Perrino E, Uliva C, Lanzi C, et al. New prost agland in derivative for glaucoma treatment. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19: 1639-1642.

2014-12-28）

（編輯：曹洪紅）

710021 陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院 外科教研室（李貞）；西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科（李凱）；陜西省人民醫(yī)院 （陳穎慧）

李貞 講師 碩士 研究方向?yàn)橥饪?、急危重癥教學(xué)工作 E mail:: sxlilala@163.com 通訊作者：陳穎慧 E mail: Limingxuanli@163.com

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1000-3614（2015）09-0922-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 09.024