王慶書吳 畏*

（1 四川省德陽市第二人民醫(yī)院麻醉科，四川 德陽 618000；2 四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000）

一氧化碳的器官保護(hù)作用

王慶書1吳 畏2*

（1 四川省德陽市第二人民醫(yī)院麻醉科，四川 德陽 618000；2 四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000）

長期以來，一氧化碳作為有毒氣體而被大家所認(rèn)識，但近年來不少研究發(fā)現(xiàn)：一氧化碳對全身多個(gè)臟器具有良好的保護(hù)作用。其作為一種細(xì)胞保護(hù)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的信號分子被大家所接受。一氧化碳主要通過兩種方式獲得，即：內(nèi)源性和外源性途徑，內(nèi)源性途徑主要通過激活構(gòu)成型HO-2和誘導(dǎo)型HO-1催化血紅素產(chǎn)生。外源性途徑主要通過吸入一氧化碳或靜脈注射一氧化碳釋放分子（CO-RMs）。本文主要通過對國外的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以便更好的研究一氧化碳對器官的保護(hù)作用。

一氧化碳；損傷；器官保護(hù)

1　一氧化碳對器官的保護(hù)作用

1.1抗炎作用：研究證實(shí)，各種器官的損傷都同時(shí)伴有不同程度的炎性反應(yīng)，通過對各種炎性動(dòng)物模型的研究，證實(shí)了CO和CO-RMs的抗炎特性，為各種炎性疾病提供了一種可能的治療方法。也為器官保護(hù)提供了一個(gè)新的研究方向。在腦型瘧的小鼠模型中，寄生蟲感染3 d后使用CO完全抑制了腦水腫，所有動(dòng)物都存活，而空氣治療組卻無一只動(dòng)物存活[1]。Katada等[2]研究發(fā)現(xiàn)，敗血癥小鼠系統(tǒng)使用CO-RM后，將減弱中性粒細(xì)胞的聚集、細(xì)胞黏附分子的表達(dá)以及NF-KB的激活。在嚙齒類動(dòng)物，使用盲腸結(jié)扎和穿刺的方法，制成多微生物敗血癥模型，使用CO-RM2和CO-RM3之后，導(dǎo)致多形核白細(xì)胞的遷移減少，小鼠存活率增加[3]。Ferrandiz等[4]研究顯示：在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，通過腹膜內(nèi)使用CO-RM3后，明顯抑制了疾病的臨床癥狀和組織病理學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)也減少關(guān)節(jié)炎癥和軟骨的破壞。其作用主要與關(guān)節(jié)組織中的炎性細(xì)胞因子（前列腺素2，白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子-а）的減少密切相關(guān)。術(shù)后腸梗阻是腹部手術(shù)后的常見并發(fā)癥，分別對術(shù)后腸梗阻的小鼠使用CO-RM3，CORMA1和CO氣體，腸的收縮性和蠕動(dòng)功能都得到恢復(fù)[5]。CO-RM對銅綠假單胞菌具有殺菌活性，可以提高有免疫活性小鼠的存活率，對免疫抑制的小鼠也有相同的作用[6]。

1.2心血管系統(tǒng)的保護(hù)：心血管系統(tǒng)是CO發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用最適合的一個(gè)系統(tǒng)，CO從血紅素分解出來后直接作用于血管內(nèi)皮組織和平滑肌。

1.2.1心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用：Fujimoto等[7]報(bào)道，吸入1000 ppm CO持續(xù)24 h，可以激活心臟的MAPK途徑，減少心肌缺血再灌注損傷。如果阻斷p38MAPK的活性，CO對組織的保護(hù)作用受到抑制。該研究指出，CO也可以通過Akt–eNOS途徑（包括NO，可溶性鳥甘酸環(huán)化酶，cGMP的產(chǎn)生）減輕心肌再灌注損傷。在灌注之前靜脈注射CO-RM3，可以減少小鼠心肌梗死灶的大小，室顫和心動(dòng)過速[8]，其機(jī)制可能涉及鉀通道。

1.2.2血管疾病的保護(hù)作用：在HO-1缺陷的小鼠實(shí)施主動(dòng)脈移植后4 d內(nèi)，病死率達(dá)100%。用CO-RM治療后，小鼠的存活率可以提高至60%，生存時(shí)間＞56 d[9]。組織學(xué)分析顯示：CO-RM治療可以明顯減少移植體中血小板的聚集，證實(shí)了CO-RM3和CO氣體的抗血小板聚集的特性[10]。

1.2.3血管增生性疾病的保護(hù)作用：血管增生性疾病是一個(gè)研究較充分且與臨床相關(guān)的領(lǐng)域。CO通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生從而阻止內(nèi)膜增生，這個(gè)作用在貓，鼠，豬和靈長類動(dòng)物中都得以證實(shí)[11]。CO可促進(jìn)骨髓起源祖細(xì)胞的動(dòng)員和聚集到裸露的血管，提高血管再內(nèi)皮化[12]。CO對內(nèi)皮細(xì)胞的作用需要依賴NOS和NO。

1.2.4肺動(dòng)脈高壓的保護(hù)作用：在嚙齒類動(dòng)物的肺動(dòng)脈高壓模型中，吸入CO之后，通過內(nèi)皮起源的NO誘導(dǎo)增生的血管平滑肌細(xì)胞的凋亡[13]，增厚的肺動(dòng)脈將恢復(fù)正常，右心室大小和右心室壓力恢復(fù)正常。

1.3大腦的保護(hù)

1.3.1大腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用：低濃度的CO可提高線粒體的氧化磷酸化水平，減少氧化應(yīng)激引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[14]。同時(shí)，CO可增加COX（細(xì)胞色素C氧化酶）的特殊活性，刺激線粒體的生物合成。

1.3.2對腦缺血的神經(jīng)保護(hù)作用：低劑量的CO（250 ppm持續(xù)用18 h）對暫時(shí)性腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用[15]。Wang等[16]研究也證實(shí)，將小鼠暴露于250 ppm CO后，可明顯減少梗死面積。缺血后立即或1 h后給予250 ppm CO，持續(xù)18 h，對腦損傷具有重要的保護(hù)作用，延遲至3 h后使用，其作用就明顯減弱。

1.3.3對出血性腦卒中的大腦保護(hù)作用：出血性腦卒中（HS）是大腦出血（ICH）后的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，它的發(fā)展涉及許多代償機(jī)制，這些機(jī)制可能會(huì)造成大腦的二次損傷，損傷的主要機(jī)制是激活了大量細(xì)胞因子，活性氧自由基，和炎性介質(zhì)[17]。CORM-3按照使用時(shí)間影響HS的預(yù)后：①在ICH前5 min使用，可以保護(hù)和減輕炎性反應(yīng)，②在損傷后3 h使用，將會(huì)加劇損傷和增強(qiáng)炎性反應(yīng)，③在損傷后3 d使用，發(fā)揮一些可以檢測到的有益作用。使用4 mg/kg或8 mg/kg CORM-3，所得結(jié)果是一樣的。CORM-3和其他CORMs可以促進(jìn)血管擴(kuò)張[18]，在ICH后3 h使用血管擴(kuò)張劑，可能會(huì)加重顱內(nèi)血液的外滲，造成更大的血腫。因此，CORM-3在HS小鼠模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)或損傷作用完全取決于使用的時(shí)間。

1.4對肺的保護(hù)：CO作為一種吸入治療手段與急性肺損傷的治療密切相關(guān)。Lee等[19]研究證實(shí)，CO通過一種活性氧自由基依賴機(jī)制，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的自體吞噬和穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的作用，從而對肺產(chǎn)生保護(hù)作用。低濃度的CO對細(xì)胞和組織的保護(hù)作用在肺或血管損傷的模型中得以證實(shí)，其中包括急性肺損傷和缺血再灌注損傷[11]。其保護(hù)作用主要依賴于它的抗炎，抗凋亡，抗增生等特性。許多信號途徑也參與了CO依賴的細(xì)胞保護(hù)作用。如MAPK，NF-κB途徑，可溶性鳥甘酸環(huán)化酶，p21 Waf1/Cip[11，20]。

1.5器官移植與保護(hù)：器官移植的保護(hù)作用是又一個(gè)研究領(lǐng)域，國外研究機(jī)構(gòu)做了很多關(guān)于CO作用的研究，包括可移植器官的系統(tǒng)評估，以及在處理供體、器官和受體等方面的作用。

1.5.1提高移植術(shù)后器官的功能：在心臟同種異體移植排斥反應(yīng)的嚙齒類動(dòng)物模型中，每天吸入CO一次或使用CO-RMs一次，連續(xù)使用8 d后，將提高心臟移植的存活率。Bagul等證實(shí)，在豬的腎移植模型中，吸入CO可以使缺乏免疫力的腎功能很快恢復(fù)到正常狀態(tài)，其機(jī)制主要是通過降低缺血再灌注損傷和提高組織的修復(fù)能力。

1.5.2提高移植器官的保存效果：CO和CO-RMs可以用作保護(hù)劑的輔助劑，與未處理組比較，離體灌注的小鼠腎顯示高灌流率和高腎小球?yàn)V過率，提高鈉和葡萄糖重吸收率以及增加呼吸指數(shù)。（其灌注的方式是用CO-RM3或CO-RMA1沖洗之后在4 ℃的環(huán)境下冷藏24 h）。用CO-RM3灌洗的方式冷藏小鼠心臟和肝之后，可以提高器官的功能。使用CO飽和的保存液之后，將減輕腸移植后的缺血再灌注損傷，減少血管阻力，增加移植物的血流量。Neto等研究顯示，在腎移植術(shù)后的腎缺血再灌注損傷中，移植物用CO保存，將明顯減少氧化調(diào)節(jié)引起的損傷，下調(diào)炎性細(xì)胞因子和提高受體的存活率。Nakao等進(jìn)一步研究證實(shí)，用CO平衡法或使用CO-RM3保存腎移植物后，阻止了管型上皮細(xì)胞的凋亡，保持了細(xì)胞色素p450蛋白水平和細(xì)胞內(nèi)血紅素正常水平，減少脂質(zhì)超氧化，從而降低氧化損傷，提高受體存活率。

2　展 望

將一氧化碳作為一種全新的臨床治療性細(xì)胞及組織保護(hù)劑有著獨(dú)特優(yōu)勢，并已經(jīng)在諸多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中有所體現(xiàn)，但目前關(guān)于一氧化碳應(yīng)用于人體及臨床治療的研究較少，其在體內(nèi)作用機(jī)制尚未十分明確，仍需進(jìn)行大量將一氧化碳應(yīng)用于臨床治療及人體的實(shí)驗(yàn)研究，以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，更好地掌握針對不同類型器官損傷的用藥量、給藥時(shí)間及持續(xù)時(shí)間，發(fā)揮其最好的治療作用。另外，尋求一種更加安全便捷的給藥方式也是有待解決的問題之一。

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