黃林軍 錢雪琴 沈中良

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何首烏及其制劑致肝損傷19例臨床分析

黃林軍 錢雪琴 沈中良

何首烏；肝損傷；臨床分析何首烏為蓼科植物，具有解毒、消癰、截瘧、潤腸通便等功效，其炮制加工品制何首烏具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、化濁降脂等功效[1]。自古以來，人們把何首烏作為滋補(bǔ)延年之佳品服用。但是，近年來，因服用何首烏導(dǎo)致藥物性肝損傷的報道日益增多。本文對我院2010年1月—2013年3月收治的何首烏致肝損傷患者19例作臨床分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 19例患者中男8例，女11例；年齡38～62歲；用于保健滋補(bǔ)10例，治療白發(fā)脫發(fā)6例，治療腰酸痛3例；生何首烏泡酒每日飲用7例，生何首烏研粉混合黑芝麻每日沖服9例，何首烏中成藥制劑（養(yǎng)血生發(fā)膠囊）1例，制何首烏混合其他中草藥每日煎服2例；養(yǎng)血生發(fā)膠囊按說明書劑量服用2例，煎服制何首烏每日劑量10～14g，其他病例每日服用劑量不詳。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者住院期間行甲乙丙戊病毒性肝炎血清學(xué)抗體、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、自身免疫性抗體、類風(fēng)濕因子、甲狀腺功能、血清銅藍(lán)蛋白、免疫球蛋白等指標(biāo)檢測，排除酒精性和非酒精性脂肪性肝病、膽道系統(tǒng)疾病、病毒性、自身免疫性及遺傳代謝性等肝臟疾病，均符合藥物性肝損傷的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 臨床特征 ①發(fā)病時間：用藥到發(fā)病時間10～96天，其中服用30天左右發(fā)病13例（68.4%）。②臨床表現(xiàn)：乏力、納差19例，發(fā)熱1例，黃疸11例，惡心嘔吐5例。③實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素（TBil）升高11例，其中＞170μmol/L 2例，85～170μmol/L 3例，＜85μmol/L 6例，且以直接膽紅素增高為主；ALT升高≥500IU/L 12例；外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對數(shù)增多1例。根據(jù)美國FDA分型標(biāo)準(zhǔn)[3]，肝細(xì)胞損傷型（ALT≥3倍正常上限且ALT/ALP≥5）12例（63.2%），膽汁淤積型（ALP≥2倍正常上限且ALT/ALP≤2）1例（5.3%），混合型（ALT≥3倍正常上限、ALP≥2倍正常上限且ALT/ALP≤5）6例（31.6%）。

1.4 治療與轉(zhuǎn)歸 所有病例入院后立即停用何首烏，囑臥床休息，給予甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽護(hù)肝，黃疸者給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸退黃等綜合治療，患者臨床癥狀恢復(fù)較快，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能在1個月內(nèi)恢復(fù)正常15例，2個月內(nèi)恢復(fù)正常4例，出院后隨訪均未再復(fù)發(fā)。

2 討論

藥物性肝損傷是指藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞損害或者肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物過敏所致的疾病。近年來，隨著中藥的廣泛應(yīng)用，據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，由中藥引起的藥物性肝損傷占到首位（28.57%）[4]，何首烏引起者屢見報道[5-8]。何首烏含有二苯乙烯類（包括TSG、白藜蘆醇、白藜蘆醇苷）、蒽醌類（包括大黃素、大黃素甲醚、擬石黃衣醇等）、卵磷脂、黃酮類、鞣質(zhì)、微量元素等物質(zhì)，其中活性物質(zhì)主要是二苯乙烯類、蒽醌類及卵磷脂[9]，其在高濃度及長時間作用下有細(xì)胞毒作用，是何首烏引起肝臟毒性的主要成分。張瑞晨等[10]對何首烏的提取物大黃素研究發(fā)現(xiàn)，高劑量大黃素能抑制肝細(xì)胞的生長，主要阻滯增殖細(xì)胞S期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且該作用隨時間延長而效果增強(qiáng)。二苯乙烯類是何首烏的主要有效成分，在5～400μmol/L濃度范圍內(nèi)，對肝細(xì)胞影響不明顯，無細(xì)胞毒作用[11]。但胡錫琴等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)，大劑量二苯乙烯苷類長期使用，實(shí)驗(yàn)大鼠ALT和AST顯著增高，白蛋白顯著降低，停藥后肝功能可恢復(fù)正常，提示二苯乙烯苷類會對肝臟造成一定的損傷。何首烏的另一種成分鞣質(zhì)，含量可高達(dá)15.7%[13]，鞣質(zhì)分為縮合鞣質(zhì)和水解鞣質(zhì)兩類，其中縮合鞣質(zhì)對肝臟無毒性，水解鞣質(zhì)毒性較大，對肝臟有損害作用。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鞣質(zhì)類化合物能夠?qū)е麓笫驛LT和GGT水平顯著增高[14]，而ALT和GGT是肝臟病變和肝細(xì)胞壞死最敏感的指標(biāo)。

分析本組資料，有以下臨床特點(diǎn)：①全部病例只有3例醫(yī)囑用藥，其余均自行購買服用。②68.4%在用藥30天左右發(fā)病。③臨床癥狀多表現(xiàn)為乏力、納差、惡心、嘔吐等，和急性病毒性肝炎相似，無特異性。④以肝細(xì)胞損傷型為主（占63.2%），黃疸多為輕中度增高，且不是所有患者都有黃疸。⑤及時停藥，積極治療，多預(yù)后良好。

本組19例患者有16例服用了生何首烏導(dǎo)致肝損。生何首烏未經(jīng)過炮制加工，具有一定毒性，制何首烏經(jīng)過炮制加工，毒性小[15]。2010版中國藥典減少了生何首烏的用量，由2005版成人每日用量6～12g減少到3～6g，制何首烏仍維持6～12g的每日用量[1]，也說明生何首烏的肝毒性大于制何首烏。但本組3例服用制何首烏也出現(xiàn)肝損，可能和何首烏的炮制工藝和炮制時間有關(guān)，李衛(wèi)先等[16]通過研究，將生何首烏籠屜蒸72、48、2h、12h，制成水煎濃縮液，分別給大鼠灌胃12周，檢測ALT、AST、ALP，結(jié)果顯示，何首烏籠屜蒸48h組和空白組比較無顯著差異，而其他3組均有顯著增高，說明生何首烏炮制時間不及或者太過，均可影響成品質(zhì)量，并能導(dǎo)致肝損，生何首烏炮制以籠屜蒸48h為宜。也有研究[17]表明，何首烏醇提組分和水提組分均可造成急性肝損，并呈現(xiàn)“量-時-毒”關(guān)系，并且醇提組分較水提組分毒性出現(xiàn)早，維持時間長，毒性癥狀發(fā)生率高。李奇等[18]也證實(shí)何首烏醇提物的毒性大于水提物。以上研究提示，何首烏需要增加反映炮制減毒程度的控制指標(biāo)，加強(qiáng)制何首烏的減毒控制，臨床上需要注意何首烏用量和服用持續(xù)時間，泡酒服用需要慎重。

本組資料中有16例自行購買服用何首烏（其中10例只因保健服用），均未經(jīng)醫(yī)師處方和指導(dǎo)，屬于盲目用藥，均認(rèn)為中藥是天然藥物，無毒性和不良反應(yīng)。因此我們需要大力普及中藥知識，糾正中藥安全無毒的片面認(rèn)識，避免誤用、濫用。作為醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)該合理規(guī)范使用中藥，對長時間使用何首烏及其制劑的患者應(yīng)該定期復(fù)查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)肝損傷，早發(fā)現(xiàn)、早治療，避免嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

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（收稿：2014-09-20 修回：2014-11-20）

浙江省海鹽縣人民醫(yī)院感染科（海鹽 314300）

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