張勝佳田洪清

·綜述·

梅毒細胞免疫機制研究進展

張勝佳1田洪清2?

梅毒發(fā)病以及病程的遷延與機體細胞免疫機制有著重要關聯，主要包括Th1/Th2反應的平衡，CD4＋和CD8＋T細胞，Th17和Th22，細胞因子(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)，本文對其作一綜述。

梅毒； 細胞免疫

梅毒是由蒼白螺旋體引起的一種慢性性傳播疾病，幾乎可侵犯全身各器官，產生多種癥狀和體征。梅毒根據傳染途徑分為后天梅毒(獲得性梅毒)和先天梅毒(胎傳梅毒)；根據不同病期，2年以內為早期梅毒(一期和二期梅毒)2年以上為晚期梅毒(三期梅毒)；根據有無臨床表現，可分為顯性梅毒和潛伏梅毒(隱性梅毒)。梅毒的發(fā)病機制十分復雜，免疫機制一直是梅毒發(fā)病研究的熱點，尤其是在細胞免疫機制方面的研究取得了很大進展。梅毒復雜的免疫機制變化也是梅毒發(fā)病，病程遷延以及梅毒一直沒有得到良好控制的重要原因之一。本文將從以下幾個方面對機體免疫機制與梅毒發(fā)病之間的關聯性進行闡述。

1 Th細胞的漂移

機體的T細胞免疫是清除梅毒螺旋體的主要方式，T細胞免疫的抑制也是梅毒發(fā)病、病程遷延的主要原因。1CD4＋T細胞即Th細胞在梅毒免疫過程中發(fā)揮著重要作用。Th細胞根據分泌細胞因子的不同可分為Th1和Th2細胞。Th1細胞主要介導細胞免疫應答，與DTH、CTL成熟、NK細胞的激活等有關，參與抗腫瘤病毒等作用；Th2細胞主要介導體液免疫應答，與移植物耐受、妊娠、自身免疫反應有關。21992年，外國學者Fitzgerald提出了隨著梅毒病程的遷延，Th1型反應向Th2型反應遷移的學說，3后來越來越多的國內外學者對此結論進行了證實。理論上梅毒螺旋體的清除應以Th1細胞免疫為主，一旦Th1/Th2失衡向著Th2方向漂移，機體的細胞免疫必將受到抑制造成梅毒病程的遷延。梅毒患者體內Th1/Th2反應的平衡失調(克隆漂移)是造成梅毒病程遷延同時也是潛伏梅毒和血清固定形成的重要原因。國內外許多學者用實驗的方法檢測梅毒患者外周血中具有典型代表性的細胞因子(IL－2、TNF－α、IFN－r等代表Th1型反應；IL－4、IL－10等代表Th2型反應)在梅毒各個階段的表達水平并對其進行統(tǒng)計學的差異性比較，進一步印證Th細胞的漂移學說。4，5

2 抑制性T細胞

自然存在的CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞可以抑制病原體的入侵，限制感染后引起的過度免疫反應，CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞的缺乏或功能缺陷會影響自身免疫環(huán)境的自穩(wěn)定，但它的過度升高會導致機體的免疫功能低下，不利于病原體的清除。6在梅毒患者外周血中，許多研究已經證實CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞明顯高于正常對照組且有顯著性差異。7，8梅毒患者外周血中CD4＋CD25＋調節(jié)性T細胞的明顯增高，造成了機體免疫力的抑制從而削弱了機體對梅毒螺旋體的抵抗力，這也許是梅毒病程遷延和病情反復的原因之一。

正常人體外周淋巴器官中，約有百分之一的外周血淋巴細胞表達αβrTCR＋而不表達CD4 CD8，這小部分細胞稱為雙陰性T細胞(DNT細胞)。最近的研究表明人類的DNT細胞也具有一定的免疫抑制功能，是一種新的調節(jié)免疫T細胞。從轉基因小鼠中純化的DNT細胞可清除CD8＋T細胞，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者DNT高于正常人，在體外激活后可產生IL－4和IL－10等抑制性細胞因子。進一步印證了人類DNT細胞在免疫方面的抑制功能。有學者通過流式細胞技術研究表明梅毒患者的DNT細胞明顯高于對照組，也進一步印證了梅毒患者的免疫功能是受到抑制

的。9

3 樹突狀細胞

樹突狀細胞(DC)是迄今為止功能最強大的抗原提呈細胞(APC)，在加工處理抗原、T細胞活化、啟動特異性免疫反應方面發(fā)揮著重要作用。10DC不僅可以調節(jié)T細胞反應，更是機體免疫的啟動者，還可以通過調節(jié)Th1/Th2之間的平衡來調節(jié)機體的免疫狀態(tài)。11研究顯示DC參與了梅毒發(fā)病的免疫過程，梅毒患者中存在著Th1/Th2失衡的現象，而DC則可以通過其表型的特點，影響Th細胞的分化從而調節(jié)Th1/ Th2的平衡關系而調節(jié)梅毒患者的機體免疫功能。12DC還可與TP(梅毒螺旋體)產生相互作用。TP侵犯機體時，DC是首先接觸TP的免疫細胞并對TP產生吞噬作用。反過來TP可以刺激并活化體內的DC從而提高了對淋巴細胞的刺激能力進而在梅毒的Th反應體系中發(fā)揮著重要作用。13DC作為體內重要的APC，其免疫學功能具有兩重性。一方面它可以處理抗原活化T細胞產生免疫應答；另一方面它也可以抑制T細胞產生免疫耐受。DC產生什么樣的免疫效應還要取決于它所處的微環(huán)境以及所識別的相關病原分子。在梅毒復雜的免疫機制網絡中DC本身是否存在抑制狀態(tài)以及在梅毒不同階段病程中所發(fā)揮的具體效應還需進一步的科學研究進行探索。

4 CD4＋和CD8＋T細胞

T細胞免疫在梅毒的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，CD4＋和CD8＋T細胞的平衡和穩(wěn)態(tài)在維持機體正常的免疫功能中起了重要作用。14國外學者用實驗室方法檢測了梅毒患者和正常人外周血CD4＋T細胞、CD8＋T細胞以及CD4＋和CD8＋T細胞之間的比值，結果發(fā)現梅毒患者外周血中CD4＋T細胞、CD4＋T/CD8＋T比值明顯降低而CD8＋T細胞則明顯高于正常對照組。15國內學者的許多實驗研究也證實了這個結論。16梅毒患者機體內CD4＋T、CD8＋T的表達異常以及兩者比值的失衡造成機體的T細胞免疫的輔助功能下降而抑制功能增加，從而造成梅毒患者機體免疫功能的紊亂和低下不利于梅毒螺旋體的清除造成病程的反復和遷延。

5 Th17和Th22

Th17和Th22是新近發(fā)現的不同于Th1、Th2具有獨立功能的細胞亞群。它們在自身免疫性疾病、感染、腫瘤等疾病中發(fā)揮著重要作用。17，18實驗研究對Th17和Th22在梅毒患者血中的表達情況進行檢測，結果顯示它們的表達水平相對于正常人是升高的。此外研究還發(fā)現Th17與Th22呈正相關而Th17與Th1呈負相關的現象。19Th1可以抑制Th17的分化，隨著Th1向Th2的轉移，Th2又可以促進Th17的分化。Th17和Th22與Th1、Th2以及調節(jié)性T細胞相互調節(jié)在機體免疫網絡中發(fā)揮著重要作用，它們在機體抗梅毒螺旋體和梅毒免疫致病機制方面可能起著重要作用。

6 新型細胞因子

作為新近發(fā)現的細胞因子(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)等，它們所具有的功能和作用也許在梅毒病程中發(fā)揮著一定的作用。IL－33可以促使體內的Th1反應向Th2轉變，促進機體免疫對抗感染，與Th17反應相互作用，尤其IL－33/ST2通路在Th1、Th2反應中發(fā)揮著重要作用。20IL－35在抑制Th17分化，是調節(jié)性T細胞發(fā)揮作用重要的因子。21IL－37的免疫和炎癥抑制作用，以及對免疫的調節(jié)作用。22IL－38在抑制Th17反應方面伴有重要作用。23這些細胞因子的功能與梅毒發(fā)病的免疫機制有著千絲萬縷的關系，至于它們在梅毒病程中扮演著什么角色，需要更多的科學研究來證實和探討。

小結 梅毒的免疫機制錯綜復雜，文中所述都是關于細胞免疫機制方面的研究進展。作為研究頗少的體液免疫和新型細胞因子也許會為我們的研究提供一個新的突破點。需要更多的研究進一步為臨床上尋找新的替代療法，確立藥物靶點，實行臨床干預以及提供新的分子生物學治療措施打下基礎。

1Peeling RW，Hook EW 3rd.The pathogenesis of syphilis:the greatmimicker，revisited.JPathol，2006，208(2):224－232.

2Ezquer F，Ezquer M，Contador D，et al.The antidiabetic effect ofmesenchy－mal stem cells is unrelated to their trans differentiation potential but to their capabili－ty to restore Th1/Th2 balance and tomodify the pancreaticmicroenvironment.Stem Cell，2012，30(8):1664－1674.

3 Fitzgerald TJ.The Thl/Th2－1ike switch in syphilitic infection:is it detrimental.Infect Immun，1992，60(9):3475－3479.

4 Fany M，Zou XH，Wu ZH，et al.Analysis of Th1/Th2 and Tc1/Tc2 and Tc1/Tc－2 balance from peripheral blood in patients with secondary early syphilis.Chin J Sex Transm Infect，2004，4(2):72－77.

5 Salazar JC，Hazlett KR，Radoly JD.The immune response to infection with Treponema pallidum，the stealth pathogen.Microbes Infect，2002，4(11):1133－1140.

6Sewgobind VD，van der Laan LJ，Kho MM，etal.Characterion of ra bbit antithymocyte globulins－induced CD25＋regulatory T cells from cells of patiets with end－stage renal disease.Transplantation，2010，89(6):655－666.

7 Taylor AL，Llewelyn MJ.Superantigen－induced proliferationof human CD4CD25－Tc－ell is followed by a swith to a functional regulatory phenotype.J Immunol，2010，185(11):6591－6598.

8孫澍彬，歐健梅，莊慈妹，等.CD4＋CD25＋調節(jié)T細胞在梅毒血清固定患者外周血中的表達及意義.皮膚性病診療學雜志，2012，19(1):1674－8486.

9 Lev A，Simon AJ，Amariglio N.Hymic functions and gene expression profile distinct double－negative cells from single positive cells in the autoimmune lym phoproliferat－ive syndrome. Autoimmunity Reviews，2012，10:723－730.

10 Reis E，Sousa C.Harnessing dendritic cells.Semin Immunol，2011，23(1):1044－5323.

11 Banchereau J，Briere F，Caux C，etal.Immunobiology of dendritic cells.Annu Rev Immunol，2000，18:767－811.

12 Shin JL，Chung KY，Kang JM，et al.The effects of treponema pallidum on dendritic cells.Yonsei Medical Journmal，2004，45 (3):515－552.

13 Koga T，Duan H，Moroi Y，et al.Actiaved and mature CD83－positiveden dritic cells a－nd interferon－gamma－positive cells in skin eruptions of secondary syphilis.Acta Derm Venereol，2003，83(3):214－217.

14 Roncarolo MG，Levings MK.The role of different subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity.Curr Opin Immunol，2000，12(6):676－683.

15 Fan YM，Zeng WJ，Wu ZH，et al.Immunophenotypes，apoptosis，and expression of Fasand Bcl－2 from peripheral blood lymphocytesin patients with secondary early s－yphilis.Sex Transm Dis，2004，31(4):221－224.

16李秋濤，樊曼云，張秋堂，等.梅毒患者細胞免疫功能的檢測.中華皮膚科雜志，2002，35(3):183－184.

17Weaver CT，Harrington LE，Mangan PR，etal.Th17:an effector CD4 T cell ties.Immunity，2006，24(6):677－688.

18 Zheng Y，Valdez PA，Danilenko DM，et al.Interleukin－22 mediates early host defens－e against and effacing bacterial pathogens.Nat Med，2008，14(3):282－289.

19 Zhu A，Han H，Zhao H，et al.Increased frequencies of Th17 and Th22 c－ells in the peripheralblood of patientswith secondary syphilis.FEMS Immunol Med Microbiol，2012，66(3):299－306.

20 Komai－Koma M，Damo XU，Yubin Li，et al.IL－33 is a chemoattractant for huma－n Th2 cells.Eur J Immunol，2007，37: 2779－2786.

21NiedbalaW，Wei XQ.IL－35 isa novel cytokinewith therapeutic eff－ects against collagen－induced arthritis through the expansion of regulatory T cells and suppression of Th17 cells.J Immunol，2007，37:3021－3029.

22 Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，et al.IL－37:a new antiinflammatory cytokine of the IL－1 family.Eur Cytokine Netw，2011，22(3):127－147.

23 Dinarello CA.Interleukin－1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory dise－ase.Blood，2011，117:3720－3732.

(收稿:2014－08－06 修回:2014－09－17)

Update of cellular imm unemechanism in syphilis

ZHANG Sheng-jia，TIAN Hong-qing.School ofMedical and Life Science，University of Jinan，Jinan，250062

The onsetof syphilis is correlated with the cellular immunemechanism，including Th1/Th2 balance，and involvement of CD4＋and CD8＋T cells，Th17 cells and Th22 cells，cytokines(IL－33、IL－35、IL－37、IL－38)，which was reviewed in this paper.

syphilis；cellular immunity

山東省自然科學基金資助(編號:ZR2013HM076)

1濟南大學山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，濟南，250062 2山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022?通信作者