張桂蘭 劉洪臣

近年來，隨著種植牙技術(shù)的發(fā)展，種植牙成為牙列缺失和缺損的主要修復(fù)方法之一[1-3]。與其它傳統(tǒng)修復(fù)方法如：全口義齒、局部可摘義齒、固定義齒相比，種植牙在美觀、舒適度、保護(hù)天然牙和骨組織等方面有一定的優(yōu)勢(shì)。近年來，鉭因耐腐蝕性強(qiáng)和生物相容性好等特性而作為一種金屬材料被引入到種植牙中，本文主要目的就是闡述以鉭為基礎(chǔ)的種植牙的生物學(xué)特性、制備及其實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用。

1. 鉭及多孔鉭

1802 年，瑞典化學(xué)家Ekebereg 首次發(fā)現(xiàn)了鉭[4]，其原子量為73，是一種稀有的、堅(jiān)硬的、藍(lán)灰色并且有光澤度的高熔點(diǎn)金屬(熔點(diǎn)為3017℃)，同時(shí)還具有極強(qiáng)的耐腐蝕性等特性[5-7]。多孔鉭又稱骨小梁樣金屬(Porous Tantalum Trabecular Metal，PTTM)在1990 年被發(fā)現(xiàn)[8]，是一種開放孔隙的生物材料，具有三維十二面體結(jié)構(gòu)，其制備方法較多，例如化學(xué)氣相滲透和沉積法(CVI/ CVD)和粉末冶金法(PM)等[9-11]。

與鈦及鈦合金種植體相比，多孔鉭具有耐腐蝕性強(qiáng)、孔隙率高、彈性模量低、剪切力和摩擦系數(shù)高等特點(diǎn)。到目前為止，鉭及多孔鉭對(duì)成骨細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞無細(xì)胞毒性[12，13]。最為重要的是：PTTM 因具有多孔結(jié)構(gòu)及高的孔隙率有利于骨長(zhǎng)入。綜上所述，鉭及多孔鉭作為生物金屬材料在臨床中有廣泛的應(yīng)用前景[14]，可用于棒、絲、人工關(guān)節(jié)、脊柱融合器、種植牙等[15-17，19]。但是鉭及多孔鉭因價(jià)格昂貴，目前在種植牙中多以合金或涂層的形式存在，在臨床應(yīng)用中受到一定的限制。

2. 以鉭為基礎(chǔ)的金屬生物材料在種植牙中的實(shí)驗(yàn)研究

隨著多孔鉭材料作為小梁金屬在臨床矯形外科的廣泛應(yīng)用，以鉭為基礎(chǔ)的種植牙優(yōu)勢(shì)也逐漸凸顯出來，鉭金屬生物材料良好的生物相容性、獨(dú)特機(jī)械學(xué)特性為其在種植牙中的發(fā)展提供了廣闊空間。

2.1 多孔鉭種植體 鉭金屬顆粒(直徑范圍為10-25μm)通過選擇性激光熔融技術(shù)[20](SLM)制備成多孔鉭微體系結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)的單元格為十二面體，孔隙率為80%，平均支架徑為150μm，平均孔徑為500μm。在動(dòng)物模型中根據(jù)不同需要通過SLM法可以制備出不同直徑和高度的多孔鉭支架。例如在大鼠股骨缺損的動(dòng)物模型中，制備的多孔鉭支架的直徑為4mm，高為6mm，包括和股骨的骨髓腔一致的中央通道；為了多孔鉭靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的機(jī)械測(cè)試和體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，通過SLM 法可以制備出直徑10mm，高度15mm 的圓柱狀多孔鉭樣品。

研究發(fā)現(xiàn)[7，20]多孔鉭表現(xiàn)出的機(jī)械性能如：屈服強(qiáng)度12.7MPa、彈性模量1.22GPa 和良好的延展性均在松質(zhì)骨范圍之內(nèi)，而且疲勞極限為7.35MPa，并有相對(duì)較高的抗循環(huán)載荷。通過體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)證明SLM 法制備的多孔純鉭材料具有良好的生物相容性，并且在大鼠體內(nèi)的節(jié)段性骨缺損模型中，此種多孔材料表現(xiàn)出良好的骨傳導(dǎo)性和生物機(jī)械性能。12 周后對(duì)此種材料的多孔結(jié)構(gòu)進(jìn)行組織學(xué)分析有大量的骨長(zhǎng)入，而且在個(gè)別病例中，骨缺損的部位完全被新生骨填充。通過扭轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)證明多孔純鉭-骨界面有較強(qiáng)的連接性和較高的骨修復(fù)能力。由以上介紹可以推斷通過SLM 法制備的多孔純鉭生物材料有可能成為種植牙材料，但這還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證。

2.2 多孔鉭合金種植體 鉭因價(jià)格昂貴在臨床應(yīng)用受到一定的限制，因此鉭合金在臨床中有著廣泛的應(yīng)用前景。目前，多孔鉭合金種植體主要包括鉭鈦合金種植體、鉭鈦錫合金種植體、鉭鈦鋯合金種植體、鉭-鈦-鈮-鋯合金種植體。

2.2.1 鉭鈦合金種植體 對(duì)于鉭鈦合金種植體(10%-30%的鉭含量)其降解行為被進(jìn)行了重點(diǎn)研究并且和傳統(tǒng)種植材料(商品純鉭、鈦鋁釩合金)進(jìn)行了比較[21]。在含10%、20%和30%鉭的鉭鈦合金中，含20%鉭的合金的降解速率最低(6.3×10-4mm/ y)，其次是含30%鉭的合金（1.2×10-3mm/ y)，降解速率最高的是含10%鉭的合金(1.4×10-3mm/ y)。而且這三種鉭鈦合金的降解速率均低于純鈦的(1.8×10-3mm/ y)，這說明對(duì)于鉭鈦合金，鈦降解速率減慢了。與鈦鋁釩合金相比，含20%鉭的鉭鈦合金的降解速率低了-22%，但是含30%鉭的鉭鈦合金的(彈性模量與自然骨最接近)降解速率高了-48%。為了降低含30%鉭的鉭鈦合金的降解速率，合金表面通過電化學(xué)沉積法被鍍上鈣磷涂層，這種涂層的鉭鈦合金的降解速率(3.8×10-3mm/ y)比鈦鋁釩合金的低-53%。因此含30%鉭鈣磷涂層的鉭鈦合金是一種穩(wěn)定的承重種植牙材料[21]。

2.2.2 鉭鈦錫合金種植體 在目前研究中，多孔鉭鈦錫合金(Ti6TaSn)是通過空間同步燒結(jié)法制備的。該合金具有以下特點(diǎn)：孔隙率為75%的鉭鈦錫合金的性能優(yōu)于同孔隙率的純鈦支架；多孔鉭鈦錫合金的彈性模量與人體松質(zhì)骨的相似；多孔鉭鈦錫合金具有內(nèi)部連接的多孔結(jié)構(gòu)，允許新生骨組織的長(zhǎng)入。此外此種合金具有人SaOS2成骨樣細(xì)胞粘附于其表面的最適表面粗糙度(0.15-0.35 μm)，因此人SaOS2成骨樣細(xì)胞可散布于該合金的表面，甚至于整個(gè)多孔鉭合金支架。由于多孔鉭鈦錫合金具備以上的特點(diǎn)，其是一種理想的種植牙材料[22]。

2.2.3 鉭鈦鋯合金種植體 通過鑄造和熱機(jī)械處理以及再結(jié)晶制備的無細(xì)胞毒性、無過敏反應(yīng)的新型鉭鈦鋯合金[23](Ti-25Ta-5Zr)是制備種植牙的備選材料。新型鉭鈦鋯合金有較好的細(xì)胞粘附和擴(kuò)散能力，同時(shí)還能增強(qiáng)細(xì)胞的增值。研究表明，熱機(jī)械處理能提高合金的抗腐蝕性和生物學(xué)特性[23]。

2.2.4 鉭-鈦-鈮-鋯合金種植體 鉭-鈦-鋯-鈮合金種植體[24]的表面易形成穩(wěn)定的氧化層，此氧化層由氧化鈦(TiO2)、氧化鋯(ZrO2)、氧化鈮(Nb2O5)和氧化鉭(Ta2O5)構(gòu)成。Sepideh Minagar 等[24，25]研究發(fā)現(xiàn)，此氧化層可通過陽極氧化法制備而成并具有多孔納米管結(jié)構(gòu)。可通過掃描電鏡-能譜儀，X 射線衍射(XRD)分析和三維表面光度儀來分析多孔納米管結(jié)構(gòu)的納米級(jí)分布、形態(tài)和物理化學(xué)性質(zhì)、表面性能及其生物活性。研究發(fā)現(xiàn)氧化鉭表現(xiàn)為不規(guī)律的多孔結(jié)構(gòu)，與多孔純鉭相比有較高的摩擦性能和表面性能；氧化鈮表現(xiàn)出規(guī)律的多孔結(jié)構(gòu)和低的摩擦性能，但是退火之前就無生物活性；四種金屬氧化物在退火之后均表現(xiàn)出活躍的生物活性。

總之，由于四種金屬氧化物的多孔納米管表現(xiàn)出增強(qiáng)的生物活性，所以提高了這種合金在種植牙中的應(yīng)用價(jià)值。而且鉭-鈦-鈮-鋯合金是一種新型的雙極的耐酸種植牙材料，具有低毒性，促進(jìn)體內(nèi)骨結(jié)合的特點(diǎn)。按照純鈦的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)此種合金植入大鼠脛骨7d 和28d 的模型進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的內(nèi)容涉及去除扭矩、形態(tài)學(xué)及基因表達(dá)分析。與純鈦相比，在一定的時(shí)間內(nèi)鉭-鈦-鈮-鋯合金表現(xiàn)出顯著的種植體穩(wěn)定性；形態(tài)學(xué)和基因表達(dá)分析表明在鉭-鈦-鈮-鋯合金表面骨愈合較快；在骨整合方面鉭-鈦-鈮-鋯合金的表現(xiàn)和純鈦種植體相似；同時(shí)鉭-鈦-鈮-鉭合金還具有抗腐蝕性和良好的生物相容性，因此可用于種植牙材料[24-26]。

2.3 鉭涂層種植體 多孔鉭涂層種植體主要指鈦及鈦合金種植體。近年來，通過激光焊接技術(shù)可以在鈦及鈦合金種植體的表面制備出多孔鉭涂層結(jié)構(gòu)。該涂層結(jié)構(gòu)由2%的玻璃碳支架和98%的鉭通過CVI/ CVD 法制備而成。鈦及鈦合金種植體通過研磨法制備而成，表面呈螺旋狀，種植體頸部及根尖部表面經(jīng)過羥基磷灰石或羥基磷灰石樣顆粒噴砂鋼處理。多孔鉭涂層位于鈦及鈦種植體中間部分，通過激光焊接技術(shù)與頸部、根尖部相接[10]。

多孔鉭涂層具有開放性十二面體重復(fù)結(jié)構(gòu)，而成骨細(xì)胞前體的聚集、成骨細(xì)胞的增值和分化、基質(zhì)的分泌關(guān)鍵就在于該涂層的開放性結(jié)構(gòu)，因此多孔鉭涂層能夠促進(jìn)肉芽組織快速長(zhǎng)入和血管生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生從而有助于內(nèi)皮新生血管的形成[27]。因?yàn)樾律傻慕】等庋拷M織能促進(jìn)最初骨的形成，所以多孔鉭涂層的骨移植物能抵抗早期和即刻載荷。Papi P 等[28，29]也認(rèn)為多孔鉭涂層結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)即刻種植體的早期穩(wěn)定性。

與鈦相比，多孔鉭涂層不僅無細(xì)胞毒性，還可促進(jìn)局部細(xì)胞的生長(zhǎng)(例如成骨細(xì)胞長(zhǎng)入周圍骨組織中)和促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，證明鉭能增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化[30]。鈦及鈦合金種植體表面的多孔鉭涂層結(jié)構(gòu)通過增加骨與種植體的接觸面(以三維的方式促進(jìn)血管再生和模擬松質(zhì)骨結(jié)構(gòu))也可以促進(jìn)骨結(jié)合[28]。多孔鉭涂層鈦及鈦合金種植體不但能促進(jìn)骨結(jié)合還能促進(jìn)骨長(zhǎng)入，骨長(zhǎng)入的一個(gè)重要原因是多孔鉭涂層結(jié)構(gòu)(類似骨小梁結(jié)構(gòu))和周圍的松質(zhì)骨極其相似，孔徑和周圍骨組織匹配。除了具備骨小梁樣的多孔結(jié)構(gòu)這一優(yōu)勢(shì)外，多孔鉭的彈性模量也與天然骨相似，這意味著多孔鉭涂層能避免人工關(guān)節(jié)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨表面形成局部應(yīng)力及骨吸收的發(fā)生，因應(yīng)力通過多孔結(jié)構(gòu)均勻的分布到周圍骨組織中。

綜上所述，多孔鉭涂層種植體具有形成骨結(jié)合和骨長(zhǎng)入的孔隙結(jié)構(gòu)、良好的生物相容性及良好的機(jī)械性能，因此優(yōu)于其它種植牙材料，提高在臨床實(shí)驗(yàn)中的成功率。

3. 以多孔鉭為基礎(chǔ)的生物金屬材料在種植牙中的臨床應(yīng)用及可能出現(xiàn)的問題

3.1 以多孔鉭為基礎(chǔ)的生物金屬材料在種植牙中的臨床應(yīng)用 鈦及鈦合金種植體因其較高的成功率而得到廣泛應(yīng)用，但對(duì)于臨床中一些特殊的病例，此種種植體有一定的局限性，而以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙就表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。對(duì)于組織愈合較差的病例，例如患有糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、放射線骨壞死的患者和長(zhǎng)時(shí)間吸煙的患者通過以多孔鉭為基礎(chǔ)種植牙來提高組織愈合率。其次，當(dāng)剩余骨組織不足時(shí)，同時(shí)又需要骨移植或有新生的骨組織，在骨科病例中多孔鉭對(duì)其有較好的愈合效果。在口腔疾病中，同期骨移植區(qū)域伴有垂直或水平的骨量增加、凹陷處骨量增加的病例和新植入的靜脈竇的病例時(shí)，多孔鉭均能起到一定的治愈效果。再次，對(duì)于Ⅲ型或Ⅳ型骨質(zhì)患者，以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙是較好的選擇?；加孝笮突颌粜凸琴|(zhì)的病人因全身的并發(fā)癥而造成嚴(yán)重的傷口不愈，通過多孔鉭擴(kuò)大表面面積可能會(huì)促進(jìn)更快更穩(wěn)定的骨結(jié)合[31]。在種植牙病例中，由于患者的需求，需要即刻種植體的早期負(fù)荷或永久性的植入物早期植入，這就要求縮短愈合時(shí)間，因此以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙為患者和臨床醫(yī)生提供了另一種可能的選擇。

3.2 以多孔鉭為基礎(chǔ)的生物金屬材料在種植牙中可能出現(xiàn)的問題 以多孔鉭為基礎(chǔ)的生物材料盡管在整形手術(shù)中被廣泛使用并獲得較高的成功率，但是在種植牙的應(yīng)用中仍受到限制。最主要的原因可能是口腔環(huán)境的特異性。口腔環(huán)境較復(fù)雜、不穩(wěn)定，其包含500 多種不同菌群。以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙在這種復(fù)雜的環(huán)境中，由于宿主、唾液和微生物相互作用較難預(yù)測(cè)所產(chǎn)生的反應(yīng)。多孔鉭具有良好的生物相容性、耐腐蝕性，但與口腔唾液、微生物接觸后，以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙生成的生物膜是未知的[32]。以多孔鉭為基礎(chǔ)的生物材料會(huì)不會(huì)發(fā)生種植體周圍炎以及如何治療是目前研究的熱點(diǎn)，這一問題需通過長(zhǎng)期的臨床實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證。以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙的機(jī)械性能也是一個(gè)關(guān)注的問題。例如多孔鉭涂層種植體的中間部分與根頸部、根尖鈦連接處易發(fā)生斷裂，尤其位于負(fù)荷較重的硬骨中。因此建議多孔鉭涂層種植體應(yīng)用于較軟的骨組織。

4. 總結(jié)

多孔鉭無論作為合金還是涂層，與鈦相比，具有和天然骨相似的多孔結(jié)構(gòu)及機(jī)械性能，同時(shí)具有良好的生物活性和低細(xì)胞毒性。同時(shí)多孔鉭的特殊結(jié)構(gòu)促進(jìn)骨生長(zhǎng)形成一種特殊的骨-種植體界面(骨長(zhǎng)入)，能增強(qiáng)種植牙在骨組織中的穩(wěn)定性和功能性。因此以多孔鉭為基礎(chǔ)的生物金屬材料在種植牙應(yīng)用方面有廣泛的前景。又因其具有開放多孔結(jié)構(gòu)，可用于劉洪臣[33]提出的人工種植牙給藥的理念，來改善頜骨代謝異常的受損骨質(zhì)愈合能力。但是以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙在臨床中又面臨一些挑戰(zhàn)如是否引起種植體周圍炎等。為了對(duì)以多孔鉭為基礎(chǔ)的種植牙進(jìn)行綜合評(píng)估，仍需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)研究。

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