黃瀟

[摘要] 數(shù)值模擬技術應用于單元操作的研究主要集中在化工和食品行業(yè)，將數(shù)值模擬技術用于制藥過程單元操作的研究，能夠解決制藥過程中存在的關鍵問題，在節(jié)約成本的同時、也為完善設備結(jié)構(gòu)設計和工藝流程的改進提供了理論依據(jù)。為保證理論模型數(shù)值模擬結(jié)果的可靠性，需用試驗結(jié)果對其加以驗證。

[關鍵詞] 制藥過程；單元操作；數(shù)值模擬

[中圖分類號] G642.0 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）23-40-04

制藥過程是指利用制藥設備，通過一系列單元操作和單元反應將藥物從原材料制成成品的過程。描述整個制藥過程的參數(shù)繁多，只靠工程經(jīng)驗的積累來達到控制制藥過程以保證藥品質(zhì)量的目的是不切實際的，目前最常用的方法是模型試驗（中試、小試），但是模型試驗成本較高、耗時久，而且對模型的放大很難做到和實際過程完全吻合，很多細節(jié)問題也無法深入研究。因此，將數(shù)值模擬技術用于制藥過程的研究能夠有效的解決這些問題。

1 數(shù)值模擬的概念

數(shù)值模擬技術已經(jīng)廣泛應用于航空航天、化工、生物醫(yī)學、水利、能源等領域[1]。數(shù)值模擬的方法是指首先建立針對工程問題的物理及數(shù)學模型，然后采用有限元法、邊界元法、有限差分法等方法，通過質(zhì)量方程、運動方程、能量方程等對模型進行數(shù)值離散求解，整個過程采用數(shù)值模擬軟件完成，最終可直觀的呈現(xiàn)工藝過程的速度場、溫度場等變化，能夠為設備改進和工藝優(yōu)化提供理論依據(jù)。目前最常用的數(shù)值模擬軟件是ANSYS，ANSYS集成了計算流體力學CFD（computational fluid dynamics）的Fluent，CFX（computational fluid X），可以用于模擬固體、流體等的力學、熱量、質(zhì)量、磁場等等傳遞守恒計算。除此ANSYS之外，還有MATLAB、EDEM等數(shù)值模擬軟件。

2 數(shù)值模擬技術在制藥過程單元操作中的應用

在制藥過程中，將物料的粉碎、輸送、加熱、混合和分離等一系列使物料發(fā)生預期的物理變化的操作稱為單元操作，近年來，數(shù)值模擬技術逐漸開始應用于各種單元操作的研究。

2.1 粉碎與篩分

粉碎與篩分是制藥過程中的預處理單元，首先將固體原料適度的粉粹，再經(jīng)過篩分分級使粒徑均勻。

粉碎是指用機械方法將大塊固體物料制成適宜程度的碎塊或細粉的操作，粉碎方式可分為切、磨、氣（液）流沖擊等。粉碎方式的選擇通常按照原料的性質(zhì)，比如中藥草原料含纖維素，韌性較強，具有抵抗變形、吸收沖擊的能力，不易于粉碎，所以多選擇切的方式來粉碎，沈培玉等[2]基于CFD技術，應用Fluent軟件，研究了葉輪葉片形狀、刀片偏角、葉輪轉(zhuǎn)速對流場的影響，并對切割粉碎區(qū)內(nèi)物料的壓力、運動速度、剪切應變率等性能參數(shù)進行分析，得出轉(zhuǎn)子為直葉片式葉輪，刀片的偏轉(zhuǎn)角度為2°時產(chǎn)生的切割粉碎流場最有利于切割粉碎。塊狀非纖維物料可以通過采用磨或氣（液）流沖擊的粉碎方式以獲得更細的顆粒。王曉峰等[3]通過離散相模型對粉碎腔內(nèi)的氣、固兩相三維定常流場進行了數(shù)值模擬，模擬的結(jié)果得到了粉碎過程中粉碎腔內(nèi)的速度、壓力和流線等特征，為超微粉碎設備的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了理論指導。李翔等[4]利用Fluent軟件對CXM型超細分級磨內(nèi)部的氣相流場進行數(shù)值模擬，采用標準k-ε湍流模型及多重參考系MRF模型，分析了風口環(huán)的結(jié)構(gòu)參數(shù)與設備操作參數(shù)對粉碎效果的影響。牛助農(nóng)[5]以現(xiàn)有的高壓水射流技術為基礎上，設計了一種新型的復合式水力超細粉碎裝置。利用FLUENT軟件對復合式水力超細粉碎裝置內(nèi)噴嘴至靶體處的水氣固三相流動進行了數(shù)值模擬，結(jié)果表明對加速管管徑進行合理優(yōu)化、適當增大工作壓力可提高粒子粉碎度?？梢钥闯?，對粉碎的數(shù)值模擬研究通常是建立氣（液）-固兩（三）相流模型，通過對速度場、壓力場的分析得出設備的最佳尺寸和結(jié)構(gòu)。

顆?；蚍勰┪锪显诤Y分介質(zhì)的運動狀態(tài)具有類似于流動的極為復雜的力學特性，為提高篩分機械的設計水平、提高效率、降低能耗，因此需要深入了解物料在篩面上的運動狀態(tài)及透篩分規(guī)律。篩分的數(shù)值模擬是主要通過研究顆粒透篩率來找到最佳的工藝參數(shù)。汪曉華等[6]利用MATLAB軟件和離散元分析技術的PFC3D法，對平面圓篩機篩分過程進行數(shù)值模擬，結(jié)果表明篩凈率在篩面傾角為5.5°時有最佳值，并且與回轉(zhuǎn)半徑、回轉(zhuǎn)速度成反比。李洪昌等[7]利用EDEM軟件，對振動篩分級過程進行數(shù)值模擬，尋找振動篩的最佳工藝參數(shù)（振幅、頻率、振動方向角），并且試驗結(jié)果和模擬結(jié)果總體趨勢基本吻合。

2.2 攪拌

攪拌是使物料混合均勻，或者加速傳熱傳質(zhì)的單元操作。在制藥過程的化學反應、提取等工藝中廣泛應用。攪拌的數(shù)值模擬研究主要是對攪拌器的物理參數(shù)（軸功率、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)密度、黏度等）和幾何參數(shù)（槳葉數(shù)量、直徑、形狀等）進行數(shù)值模擬，尋找最佳工藝方案。李軍慶等[8]采用CFD技術，根據(jù)紅霉素的生產(chǎn)工藝、流體傳質(zhì)特性以及實踐經(jīng)驗，綜合考慮混合傳質(zhì)效果和高效節(jié)能的要求設計出四套攪拌系統(tǒng)。對每套攪拌系統(tǒng)的流場、氣含率、容積氧傳質(zhì)系數(shù)、剪應變和功耗進行數(shù)值模擬分析，最終確定了最佳方案。張慶文等[9]采用CFD數(shù)值模擬對檸檬酸發(fā)酵攪拌系統(tǒng)設計方案進行分析，綜合考慮攪拌軸功率、流型、傳質(zhì)混合能力，并對其進行了數(shù)值模擬及傳質(zhì)混合能力分析，確定方案的可靠性。

2.3 干燥

制藥生產(chǎn)中的干燥是指采用加熱方法，從濕物料中去除濕分（水或其他有機溶劑）的各種操作，常用的干燥方式有對流傳熱干燥（熱風）、紅外輻射干燥、介電干燥、冷凍真空干燥等。數(shù)值模擬對干燥過程的既用于研究物料干燥的共性，也用于研究各種干燥設備的合理化設計。劉國紅等[10]基于Fick第二擴散定律和Fourier定律，運用有限差分法模擬了球狀含濕生物多孔材料內(nèi)部的傳質(zhì)傳熱過程，得到不同條件下的物料內(nèi)部溫度、濕度分布曲線，模擬結(jié)果表明：材料在干燥過程中各層水分蒸發(fā)速率由表層到中心逐漸降低，濕度呈現(xiàn)表低內(nèi)高的分布規(guī)律。并以胡蘿卜為材料進行了試驗，試驗結(jié)果和數(shù)值模擬結(jié)果能夠較好吻合，驗證了數(shù)值模擬的可靠性。牟國良等[11]設計了一種紅外加熱板，運用CFD軟件對該加熱裝置的二維流場進行了數(shù)值模擬，獲得熱風加熱裝置內(nèi)部的氣流場和溫度場，模擬結(jié)果表明：在分流板和導熱板的共同作用下，加熱裝置內(nèi)部氣流分布比較均勻，氣流場的溫度梯度變化明顯，出口處溫度可以達到100℃，滿足工藝要求。陳紅意等[12]采用CFD軟件對干燥箱內(nèi)苜蓿草捆的不同放置方式與其溫度場和氣流場的關系進行了數(shù)值模擬，模擬結(jié)果表明苜蓿草捆橫放干燥效果最好，入口風速則是影響苜蓿干燥的主要原因之一，為干燥滾筒的優(yōu)化設計及提高效能提供指導意見。寧國鵬等[13]設計了滾筒式苜蓿干燥與莖葉分離設備，并利用CFD方法對設備內(nèi)部的空氣流場進行了仿真模擬，模擬結(jié)果表明流場的風速分布合理，不存在明顯的渦流現(xiàn)象，能夠滿足工藝要求。當風門開啟面積為（150×150）～（200×150）m2時達到最佳效果。endprint

流化干燥，是將熱風以適當方向和速度吹入干燥設備中使物料懸浮流化，通過增大傳熱系數(shù)和傳熱面積的方式提高干燥效率的一種干燥技術。水銀杰等[14]用流體力學軟件Fluent對旋流干燥器內(nèi)部的流場進行了數(shù)值模擬研究，研究表明干燥器內(nèi)氣流以切向氣速為主，氣流在干燥室內(nèi)主要做自下而上的旋轉(zhuǎn)運動，過程中切向速度和旋轉(zhuǎn)的強度逐漸減小。因此，旋流干燥器過多的設置擋板意義不大。噴霧干燥是則將流化技術應用于液態(tài)物料干燥的一種干燥方式，在制藥生產(chǎn)中廣泛采用，其數(shù)值模擬研究主要在最佳工藝參數(shù)的獲取、結(jié)塊和黏壁現(xiàn)象的解決等問題。Salem等[15]利用CFD模擬了鹽溶液在噴霧干燥過程中的含水量變化，研究各工藝參數(shù)對含水量的影響，結(jié)果表明進液速度和霧化壓力對含水量有較大的影響。Sadripour等[16]利用CFD軟件研究了噴霧干燥工藝參數(shù)對物料黏壁的影響。結(jié)果表明，濃度高的溶液顆粒易聚集，增加了與器壁的撞擊率，因此可以降低進液速度和物料濃度，以提高成品收率。王優(yōu)杰等[17]用CFD軟件對噴霧干燥儀進行數(shù)值模擬，得到管路內(nèi)部流體的溫度場和速度場與干燥參數(shù)（進風風量，進風溫度、霧化壓力）的關系，通過分析得出幾種噴霧干燥黏壁面現(xiàn)象的產(chǎn)生原因。楊嘉寧等[18]分析了近年來計算流體力學在噴霧干燥中的應用，認為目前對噴霧干燥CFD模擬技術的研究主要集中在化工和食品行業(yè)，但是在藥品行業(yè)有較大發(fā)展前景。

數(shù)值模擬技術在一些特殊干燥方式，如冷凍干燥[19]、介電干燥[20]中也有應用。

2.4 混合與成型

混合是指物料按比例混合實現(xiàn)配料均勻，但因為固-固相混合機理較為簡單，關于混合的數(shù)值模擬研究主要集中在固-氣和固-液相混合。許多武等[21]應用氣液雙流體模型，數(shù)值模擬了用于滅菌消毒的臭氧-水在射流器內(nèi)的混合過程，得到了喉管內(nèi)流場的參數(shù)分布，確定最優(yōu)喉管長度為：面積比m=2.25-6.25，喉管長度為L=（-0.38m+8.126）d。楊旭等[22]基于歐拉多流體模型對微型流化床脈沖射流微量進樣器進行了數(shù)值模擬，得到了不同噴口結(jié)構(gòu)和位置下的流動圖形及混合區(qū)濃度的相對標準偏差曲線，為了驗證了模擬結(jié)果的可靠性，同時采用高速攝像捕捉實驗中顆粒流動軌跡。模擬結(jié)果表明：進樣管彎角結(jié)構(gòu)會導致脈沖進樣載流氣的噴出方向與流化氣流相逆，導致顆粒堆積滯留，延長了混合時間，所以進樣細管應避免采用彎角噴口。

藥品的成型是指將粉末藥物制成丸、粒、片等形狀或者將藥物（固體或液體）灌封于一定形狀包裝材料內(nèi)的過程。因片劑使用量大，壓片過程存在問題多，所以對壓片過程的數(shù)值模擬是研究的重點。施昊韞等[23]以GZPK3037型高速旋轉(zhuǎn)式壓片機的強迫加料器為研究對象，采用試驗和數(shù)值模擬相結(jié)合的方式研究了強迫加料器不同葉輪轉(zhuǎn)速對壓片機充填性能的影響。數(shù)值模擬結(jié)果和試驗結(jié)果吻合較好。結(jié)論顯示：當葉輪轉(zhuǎn)速為60r/min時，壓片效果最好。楊小娟等[24]通過數(shù)值模擬研究表明粉末顆粒的性狀、填充環(huán)境、加料器運行參數(shù)的等都會影響壓片過程及片劑質(zhì)量。通過數(shù)值模擬研究粉末顆粒壓片過程能夠解釋某些實驗中的復雜現(xiàn)象，為工藝過程改進提供依據(jù)。

3 總結(jié)

目前，對單元操作的數(shù)值模擬的研究主要集中在化工行業(yè)和食品行業(yè)，對制藥過程的研究相對較少。要解決制藥過程中設備和工藝存的問題，需要科學原理的理論指導，因此將數(shù)值模擬技術應用于制藥過程的研究，具有重大意義及廣闊前景。

數(shù)值模擬過程全部靠計算機實現(xiàn)，可以解決制藥過程模型試驗（中試、小試）投資大，工藝放大難等問題，并且通過對數(shù)學模型的求解能夠得出針對工程實際問題的科學解釋。但必須強調(diào)的是，數(shù)值模擬的物理模型建立者的水平，以及為簡化數(shù)學模型的計算而做的假設條件等都會導致數(shù)值模擬結(jié)果與實際過程出現(xiàn)偏差甚至完全不符，因此，完整的研究應該將理論模型的數(shù)值模擬結(jié)果與實際試驗結(jié)果結(jié)合分析，在試驗結(jié)果的基礎上驗證和完善理論模型，這樣才能不斷地改進和完善制藥設備及工藝，提高整體行業(yè)水平。

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（收稿日期：2014-11-13）endprint