陳　雨，張　文

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

2015年3月，Arthritis&Rheumatology雜志發(fā)表了《IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》[1]，以下簡稱指南。該指南是迄今為止國際上關于IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)診治和管理的首個指導性意見，對指導IgG4-RD的臨床實踐有重要意義。

指南制定背景

IgG4-RD是一種免疫介導的炎癥伴纖維化疾病，可影響多個器官，受累臟器可出現(xiàn)腫瘤樣病變甚至衰竭[2]。該病最常受累的器官包括胰腺、肝膽系統(tǒng)、唾液腺(頜下腺、腮腺)、淚腺、腹膜后腔和淋巴結。近年來，國內外對IgG4-RD的關注越來越多，相關臨床特征、診斷和治療的研究也不斷增加。然而，目前尚無針對IgG4-RD的高質量隨機臨床試驗，也沒有正式的治療指南。2014年，在第二屆IgG4-RD國際研討會前，由美國John H.Stone教授和日本Tsutomu Chiba教授牽頭組建了國際專家委員會，在研討會期間和之后通過一系列問卷調查、面對面討論及文獻復習等，最終制定了首個IgG4-RD診療指南共識。

該專家委員會由42位從事IgG4-RD研究的專家組成，他們分別來自亞洲(日本、韓國、中國)、北美洲(美國、加拿大)和歐洲(意大利、德國、瑞典、法國)，該委員會專家均發(fā)表過有關IgG4-RD的研究，并確保涵蓋IgG4-RD主要受累器官系統(tǒng)的領域，包括18位胃腸病學家、13位風濕病學家，以及代表8個醫(yī)學專業(yè)的11位其他?？茖＜摇?/p>

該指南的制定程序如下：首先，參與專家完成關于IgG4-RD診斷和治療方法的問卷，包括與不同過程各時期相關的40多個問題，如診斷和誘導緩解、維持緩解、復發(fā)治療等。問卷完成后，由核心委員會匯總結果，并提出7條聲明，再分配給委員會成員，評價其同意水平。參與者用1～5分量表表達對每個聲明的同意程度，同時也允許對每條聲明提出意見。針對有爭議的話題由研討會專家進行探討。經(jīng)2輪修訂后最后成稿。

指南主要內容和解讀

關于患者評價方面

聲明一：對IgG4-RD最準確的評價是基于全面臨床病史、體格檢查、相應的實驗室及影像學檢查。(96%同意，證據(jù)級別：4，推薦級別：C)

聲明一強調，針對IgG4-RD患者，需進行全面評估，包括臨床病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查和組織病理。由于IgG4-RD是一種多器官、多臟器受累的疾病，部分臟器受累可能不伴有臨床癥狀，因此，對于此類疾病患者需進行全面的檢查才能達到正確的評估。多數(shù)患者的診斷可依據(jù)臨床或組織病理，但由于一些疾病的臨床或病理特征與IgG4-RD相似，因此需要全面檢查以防止誤診。指南中列出了病理學與IgG4-RD相似的疾病，包括抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎、腺癌和鱗狀細胞癌腫瘤周圍浸潤、多中心性或局灶性Castleman病、淋巴組織增生性疾病、Rosai-Dorfman病、原發(fā)性硬化性膽管炎等。

實驗室指標：血清IgG4升高是診斷IgG4-RD的重要指標，也是該病的診斷標準之一。研究表明，血清IgG4升高與受累器官數(shù)量呈正相關，即患者疾病越嚴重，其血清IgG4水平越高，所以血清IgG4檢查至關重要。然而需要注意的是，血清IgG4的特異性并不高，其水平升高可見于多種其他疾病。不同文獻報道血清IgG4敏感性也不同，3%～30%的IgG4-RD患者血清IgG4濃度正常[3]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者外周血漿母細胞顯著升高，且與疾病活動性相關，該指標可能為本病的重要生物學標志[4-5]。其他指標，如部分患者補體可降低，對疾病活動性判斷有一定幫助。

影像學檢查：計算機輔助斷層掃描(computed tomography，CT)、正電子發(fā)射斷層照相術(positron emission tomography，PET)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、MR膽管胰造影術和內窺鏡超聲等是經(jīng)常用于評價IgG4-RD的影像學檢查方法，應根據(jù)患者受累部位進行相應檢查。

此外，對患者的綜合評價還可應用IgG4-RD反應指數(shù)，該指數(shù)是評價疾病對治療總體反應的定量評估方法，可用于IgG4-RD的臨床研究。

治療前組織學確認

聲明二：強烈推薦進行組織活檢以明確診斷，并排除惡性病變和其他IgG4-RD相似疾病。(94%同意，證據(jù)級別：5，推薦級別：D)

盡管IgG4-RD患者臨床、實驗室和影像學具有特征性表現(xiàn)，但對于部分患者仍需要進行活檢以排除惡性腫瘤。淺表器官受累的病理較易獲得，部分深部器官可通過細針穿刺活檢。該病的組織病理學診斷應依據(jù)IgG4-RD綜合診斷標準，即(1)大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴纖維化；(2)組織中浸潤的IgG4+漿細胞與IgG+漿細胞比值>40%，且每高倍鏡視野下IgG4+漿細胞>10個。席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎可增加病理診斷的特異性。細針組織活檢的標本對診斷IgG4-RD可能不夠，但有助于排除惡性病變。需要注意的是，組織中存在顯著IgG4+漿細胞浸潤并非IgG4-RD所特有，也可見于其他一些疾病，如惡性病變、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎等。

治療適應證

聲明三：有癥狀、病情活動的IgG4-RD患者均需治療，病情嚴重者需積極治療。部分無癥狀的IgG4-RD患者也需要治療。(87%同意，證據(jù)級別：4，推薦級別：C)

絕大多數(shù)專家認為，凡是有癥狀且病情活動的患者都需要治療。早期干預可防止病變進展為慢性和不可逆的纖維化階段。對于部分無臨床癥狀，但經(jīng)輔助檢查發(fā)現(xiàn)重要臟器受累，如膽道系統(tǒng)、腎臟、主動脈、縱隔、腹膜后腔、腸系膜和其他器官等，如不及時治療，可能造成重度、不可逆后果者也需治療。

然而，并非所有IgG4-RD均需立即治療，如對于無癥狀性淋巴結病或輕度頜下腺增大的患者，可采取“觀察等待”的策略。

部分患者需緊急治療，因為特定器官不受控制的疾病會導致不可逆損害。推薦需要緊急治療的情況(理由)為以下幾種：主動脈炎(炎癥性主動脈瘤會繼續(xù)增大，并有破裂風險)；腹膜后纖維化[進展性疾病可能會導致不可逆的神經(jīng)損傷或疼痛和(或)輸尿管梗阻或腎衰竭]；近端膽管狹窄(未治療疾病可導致重復感染性膽管炎，甚至造成最終不可逆的纖維化和肝硬化)；小管間質性腎炎(未治療疾病可能會導致不可逆的慢性腎臟疾病)；硬腦膜炎[未治療疾病可使患者有神經(jīng)缺陷和(或)癲癇風險]；胰腺增大(未治療疾病可能會導致不可逆的胰腺外分泌和內分泌功能障礙)；心包炎(未治療疾病可能會導致心包填塞或縮窄性心包炎)。

上述治療方案包括中到大劑量糖皮質激素和機械干預(如膽道或輸尿管支架)。若患者對糖皮質激素有禁忌證，可考慮應用利妥昔單抗。

IgG4-RD的異質性較強，少數(shù)患者不經(jīng)治療即可自發(fā)緩解或有暫時緩解趨勢，但多數(shù)患者病情持續(xù)進展或反復發(fā)作。因此，對于該病患者應保持規(guī)律隨訪。有研究發(fā)現(xiàn)，與等待治療比較，治療會使IgG4-RD更快和更完全地緩解，發(fā)生長期并發(fā)癥較少[5]。

病理改變?yōu)楦叨壤w維化病灶的治療：長期高度纖維化病灶對當前可用的所有藥物反應均較差。為此可根據(jù)患者受累器官解剖學部位和臨近結構選擇手術切除，如某些高度纖維化眼眶疾病更適用手術干預，纖維化眶周炎性假瘤和硬化性腸系膜炎患者對手術切除較內科治療反應更佳。

用糖皮質激素進行緩解誘導

聲明四：在無禁忌證的情況下，對于所有活動性、未治療IgG4-RD患者，糖皮質激素是誘導緩解的一線藥物。(94%同意，證據(jù)級別：2b，推薦級別：B)

推薦糖皮質激素初始治療量為潑尼松30～40 mg/d[6]，劑量可根據(jù)患者體重或受累臟器的嚴重程度進行調整。病情嚴重者可加大劑量，臨床癥狀較輕者可使用低劑量糖皮質激素。絕大多數(shù)患者糖皮質激素治療反應較好，治療有效率在80%以上。

指南推薦初始糖皮質激素劑量應維持2～4周，以后逐漸減量至最小維持量或停藥。但由于糖皮質激素劑量遞減或停用后，患者疾病復發(fā)風險較高，因此很多醫(yī)師推薦使用低劑量糖皮質激素維持數(shù)年。

臨床改善被認為至少需滿足以下3個標準中的2個：(1)總體臨床狀態(tài)改善；(2)血清IgG4濃度顯著降低；(3)影像學異常好轉。

除糖皮質激素外的藥物使用

聲明五：起始治療時，部分患者需聯(lián)合使用糖皮質激素和免疫抑制藥物。這是由于糖皮質激素單藥治療不能最終控制疾病，且長期使用糖皮質激素也可能增加不良反應的風險。(46%同意，證據(jù)級別：4，推薦級別：C)

對于該項聲明，專家意見存在較大分歧。對于初始治療，80%的日本專家(16/20)不同意在糖皮質激素之外增加免疫抑制藥物。相反，76%(13/17)的其他國家專家(北美、歐洲、韓國和中國)同意這種實踐適用于某些患者。在不同?？浦?，胃腸病學專家最不同意在糖皮質激素初始治療時添加另一種藥物。

已有許多前瞻性和回顧性研究表明，雖然糖皮質激素在開始時對大部分患者都有效，但劑量遞減期間或最小劑量維持時疾病復發(fā)很常見。因此，多數(shù)專家認為，當患者因持續(xù)活動性疾病而不能遞減糖皮質激素劑量時，應聯(lián)合使用免疫抑制劑。

傳統(tǒng)的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤(AZA)、嗎替麥考酚酯(MMF)、6-巰基嘌呤(6-MP)、氨甲蝶呤(MTX)、他克莫司和環(huán)磷酰胺(CYC)。這些藥物的有效性尚未在前瞻性臨床試驗中進行評價，因此亟需開展這方面的研究。

國外研究提示，用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗進行B細胞清除可有效治療IgG4-RD，對于部分傳統(tǒng)治療失敗的患者可以選擇該藥[7]。

誘導緩解后的維持治療

聲明六：經(jīng)誘導緩解后，特定患者可從維持治療獲益。(94%同意，證據(jù)級別：2b，推薦級別：B)

達到緩解后對患者進行維持治療這一觀念獲得廣泛支持。多器官受累、血清IgG4水平顯著升高、近端膽管受累，以及既往復發(fā)患者在誘導緩解激素減量過程中復發(fā)風險高，這些患者均可從維持治療中獲益。

已有研究提示，誘導緩解后應用小劑量糖皮質激素維持治療的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)患者與停藥者相比復發(fā)率顯著降低。日本AIP共識推薦，對高風險復發(fā)患者以小劑量糖皮質激素(2.5～5 mg/d潑尼松)維持治療[6]。但目前對于最佳維持治療時間尚無定論。

然而，糖皮質激素單藥維持治療期間復發(fā)率仍較高。國外1項研究顯示，即使應用糖皮質激素維持，仍有近四分之一的患者出現(xiàn)疾病復發(fā)[8]。累積復發(fā)率在1、2和3年時分別為56%、76%和95%。因此，目前推薦維持治療藥物包括小劑量糖皮質激素或免疫抑制劑，或兩者聯(lián)合應用。利妥昔單抗也可用于維持治療，但該藥使用頻率和維持時間均尚未明確定義。

疾病復發(fā)管理

聲明七：經(jīng)緩解誘導后，停藥復發(fā)者可再使用糖皮質激素進行治療。復發(fā)患者再治療，在維持緩解期應使用免疫抑制劑。(81%同意，證據(jù)級別：4，推薦級別：C)

日本AIP注冊登記數(shù)據(jù)庫資料顯示，有30%的患者在糖皮質激素維持治療期間復發(fā)，43%的患者復發(fā)累及了胰腺之外的其他器官，這一數(shù)據(jù)提示IgG4-RD病情復發(fā)常見，即使應用糖皮質激素維持治療也如此[9]。既往復發(fā)史是再次復發(fā)很強的預測指標。不同專家對疾病復發(fā)后采用的治療方法存在不同意見。多數(shù)復發(fā)患者再次誘導治療時對糖皮質激素反應良好。因此，復發(fā)患者可重新使用糖皮質激素；也有不少專家建議，復發(fā)者應聯(lián)合糖皮質激素和免疫抑制劑，或使用利妥昔單抗治療。

結　　語

該指南最后強調，IgG4-RD的識別跨越多個醫(yī)學專業(yè)，在過去10多年中困擾著整個世界。該指南聲明代表了10個不同國家8個醫(yī)學次學科的42位專家的協(xié)作努力，是對世界不同地區(qū)IgG4-RD治療策略的首次總結。該指南從IgG4-RD患者的管理、診斷、治療等多方面提出了指導性意見，為臨床醫(yī)師提供了指導，并回答了該領域的重要問題。

在指南的最后部分還提出，IgG4-RD近年需要優(yōu)先研究的領域包括(1)對診斷標準的驗證；(2)對多種生物學標志在診斷和監(jiān)測病情活動性中價值的評估；(3)大型隊列研究，確定臨床疾病亞型和澄清疾病的自然病史；(4)評估不同影像學模式對監(jiān)測和確定不同解剖部位病變活動性的價值；(5)隨機對照研究，比較激素和免疫抑制劑的療效；(6)發(fā)病機制研究，并發(fā)現(xiàn)該病靶向治療位點；(7)長期隊列研究，發(fā)現(xiàn)疾病復發(fā)的危險因素；(8)確定預防疾病復發(fā)再治療的最佳時間窗。

我國醫(yī)學界對IgG4-RD的認識時間較短，但目前已經(jīng)積極地參與該病的研究，我們應以此指南為契機，廣泛開展IgG4-RD相關的基礎和臨床研究，做出應有的貢獻。

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