季 鵬， 趙文明

（遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，遼寧錦州121001）

柚皮素脂質(zhì)體的制備及大鼠肺部給藥藥動學(xué)研究

季 鵬， 趙文明*

（遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，遼寧錦州121001）

目的制備柚皮素 （naringenin）脂質(zhì)體，研究其理化性質(zhì)及經(jīng)大鼠肺部給藥后的體內(nèi)藥動學(xué)行為。方法采用薄膜分散法制備柚皮素脂質(zhì)體，考察其形態(tài)、粒徑、Zeta電位、載藥量、包封率及滲漏率，透析袋測定脂質(zhì)體在磷酸鹽緩沖液中的釋放，通過肺部滴注給藥考察脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為。結(jié)果柚皮素脂質(zhì)體外形圓整，平均粒徑為 （137.6±8.1）nm，Zeta電位為 （-21.9±5）mV，包封率為 （80.51±2.63）%，泄漏率低；24 h累積釋放達(dá)70%以上，脂質(zhì)體的體外釋放符合Weibu11方程；柚皮素原料藥和脂質(zhì)體的MRT分別為 （14.650±0.242）h和（20.721±0.873）h，Cmax分別為 （117.910±0.012），（722.477±0.025）ng/mL，AUC0-48分別為 （928.431± 0.137），（1 850.061±0.348）ng·h/mL。結(jié)論薄膜分散法成功制備了柚皮素脂質(zhì)體；與原料藥相比，柚皮素脂質(zhì)體肺部給藥后有明顯的緩釋作用，能提高藥物的生物利用度。

柚皮素；脂質(zhì)體；肺部給藥；藥動學(xué)

柚皮素（naringenin，4＇，5，7-三羥基黃酮）廣泛存在于檸檬、葡萄、橘子等植物中，具有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化、清除自由基、抗動脈粥樣硬化、抗纖維化等多種藥理作用［1-4］。最新藥理研究發(fā)現(xiàn)，柚皮素對急性肺損傷 （ALI）有很好的保護(hù)，拓展了治療ALI這類疾病的藥物［5］。ALI是指嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克等打擊后，出現(xiàn)以肺泡毛細(xì)血管損傷導(dǎo)致肺水腫和肺不張為病理特征的一種肺部炎癥與通透性增加綜合癥，目前臨床還沒有特效治療藥物。由于柚皮素水溶性和脂溶性均較差，分子結(jié)構(gòu)中含有多個酚羥基易氧化變質(zhì)，不適合制備成注射劑；腸胃給藥時吸收差，口服給藥的絕對生物利用率只有4%［6］。為了探索柚皮素治療ALI的效果，結(jié)合治療疾病的特點，我們選擇肺部給藥系統(tǒng)進(jìn)行研究。

從制劑學(xué)角度看，脂質(zhì)體是目前研究較多的肺內(nèi)給藥載體，膜材主要由磷脂構(gòu)成，而肺泡表面液層約90%為脂質(zhì)成分，磷脂又占脂質(zhì)成分的80%，故脂質(zhì)體與肺泡壁具有很好的生物相容性［7］。將藥物包裹入脂質(zhì)體，肺部給藥后，脂質(zhì)體能蓄積于肺部發(fā)揮藥物貯庫的作用，不僅使包裹于其中的藥物通過磷脂雙分子層緩慢釋放，還可以減少藥物的治療劑量，降低藥物的毒副作用，提高藥物的生物利用度，且在各類納米制劑中最易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化［8］。因此，本實驗將柚皮素制成脂質(zhì)體，采用氣管滴注方式肺部給藥，比較柚皮素脂質(zhì)體和原料藥溶液在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為，探討其肺部給藥的可行性。

1 材料

1.1 儀器 L-2000E1ite型高效液相色譜儀（日立高新技術(shù)集團(tuán)）；真空離心濃縮干燥機(jī) （北京松源華興科技發(fā)展有限公司）。TU-1901雙光束紫外可見分光光度計 （UV，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；Mastersizer2000激光粒度測定儀（英國Ma1vern公司）；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；電子天平 （北京賽多利斯天平有限公司）；KQ-250B型超聲波清潔器 （昆山市超聲儀器有限公司）；LD4-2A低速離心機(jī) （北京醫(yī)用離心機(jī)廠）；EM-1400高襯度透射電子顯微鏡 （日本電子公司）。

1.2 試劑 柚皮素 （質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，南京康維盛生物技術(shù)有限公司，批號20140219）；大豆卵磷脂 （上海太偉藥業(yè)有限公司，批號20140427）；膽固醇 （中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，批號20140619）；Sephadex G-50（上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司，批號20140820）；透析袋 （美國聯(lián)合碳化公司，截留分子質(zhì)量8 000～14 000 Da，批號20140608）。甲醇和乙腈為色譜純，其他試劑均為國產(chǎn)分析純或藥用。

1.3 動物 SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g，雌雄各半，遼寧醫(yī)學(xué)院動物實驗中心提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 柚皮素脂質(zhì)體的制備 采用薄膜分散法［9］，取磷脂60 mg、膽固醇12 mg、柚皮素3 mg溶于10 mL三氯甲烷-乙醇 （2∶1）中，超聲溶解后置于茄形瓶中，37℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在瓶壁上形成一層均勻的類脂薄膜，通氮氣吹5 min以完全除去有機(jī)溶劑，向茄形瓶中加入0.1 mo1/L磷酸鹽緩沖液（PBS，pH=7.4）10 mL洗膜，37℃下水合2 h形成脂質(zhì)體初乳液，經(jīng)探頭超聲 （65 W，2 min）后，過0.45μm微孔濾膜，即得淡藍(lán)色的柚皮素脂質(zhì)體混懸液，4℃儲存?zhèn)溆?。空白脂質(zhì)體除不加藥物外，其他條件一樣。

2.2 形態(tài)、粒徑和Zeta電位 將脂質(zhì)體混懸液用超純水稀釋數(shù)倍后，激光粒徑分析儀測定其粒徑和Zeta電位；將脂質(zhì)體滴至銅網(wǎng)上，1%磷鎢酸負(fù)染，自然揮干，用透射電子顯微鏡觀察其形態(tài)并攝制照片。結(jié)果：脂質(zhì)體平均體粒徑為 （137.6±8.1）nm，粒徑分布見圖1，多分散系數(shù) （PDI）為0.218±0.044，Zeta電位為（-21.9±5）mV；透射電鏡下柚皮素脂質(zhì)體多呈球形及類球形，分布均勻，粒子間未見粘連和聚集 （圖2）。

圖1 柚皮素脂質(zhì)體粒徑分布圖Fig.1 Particle size distribution of naringenin liposome

圖2 柚皮素脂質(zhì)體透射電鏡照片F(xiàn)ig.2 T ransm ission electron m icroscope photo of naringenin liposome

2.3 脂質(zhì)體含藥量的測定

2.3.1 檢測波長的確定 精密量取柚皮素脂質(zhì)體0.1 mL，置10 mL量瓶中，無水乙醇稀釋至刻度，搖勻。同法對空白脂質(zhì)體進(jìn)行處理。所得溶液用紫外分光光度計在200～400 nm內(nèi)分別進(jìn)行掃描?？疾扈制に氐淖畲笪詹ㄩL及輔料對其測定的干擾情況。結(jié)果表明柚皮素在288 nm處有最大吸收，而空白脂質(zhì)體 （輔料）對藥物的檢測在288 nm處基本無干擾，故本實驗選288 nm作為檢測波長。

2.3.2 線性關(guān)系 取柚皮素適量，用無水乙醇配成4、6、8、10、12μg/m L系列標(biāo)準(zhǔn)液，并在288 nm處測定各溶液的吸光度值 （A）。以A值對質(zhì)量濃度 （C）進(jìn)行線性回歸，回歸方程：A= 0.091 4C+0.102（r=0.999 9，n=5）。結(jié)果表明，溶液在4～12μg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.3 精密度試驗 分別配制質(zhì)量濃度為4、8、12μg/mL的柚皮素?zé)o水乙醇溶液，并在288 nm處測定各溶液的吸光度值，計算日內(nèi)和日間精密度。日內(nèi)精密度RSD分別為0.77%、0.43%、1.09%（n=5），日間精密度 RSD分別為 1.42%、1.77%、1.65% （n=5）。表明本方法精密度良好。

2.3.4 回收率的試驗 精密稱取2 mg柚皮素于10 mL量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，得200μg/mL的柚皮素貯備液。精密吸取0.2 mL空白脂質(zhì)體于5 mL量瓶中，分別加入100、200、300μL柚皮素貯備液，加入無水乙醇稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度分別為4、8、12μg/mL樣品溶液，按“2.3.2”項測吸光度，重復(fù)3次，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計算回收率。結(jié)果3種質(zhì)量濃度的平均回收率分別為99.72%、101.3%、100.34%，RSD分別為0.92%、1.33%、1.57%。

2.3.5 含藥量的測定 精密吸取300μL柚皮素脂質(zhì)體至10 mL量瓶中，無水乙醇稀釋至刻度，按“2.3.2”項測定光密度，重復(fù)3次，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計算得柚皮素脂質(zhì)體的平均含藥量為（0.30±0.02）mg/mL。

2.4 包封率和滲漏率的測定

2.4.1 柚皮素洗脫曲線的繪制 采用葡聚糖凝膠層析柱-UV法［10］。精密吸取柚皮素脂質(zhì)體混懸液0.5 m L上SephadexG-50柱（內(nèi)徑1.5 cm，長度20 cm），以雙蒸水洗脫，體積流量0.5 mL/min，每0.5 mL接1管，共收集20管，用無水乙醇稀釋適當(dāng)倍數(shù)，以無水乙醇為空白，在288 nm處測定吸光度 （A），繪制出柚皮素洗脫曲線 （圖3）。由圖3可以看出柚皮素和游離藥物可以完全分開。該方法可用于柚皮素脂質(zhì)體包封率的測定。

圖3 柚皮素脂質(zhì)體的洗脫曲線Fig.3 E lution curve of naringenin liposome

2.4.2 上柱回收率的測定 精密吸取0.5 mL柚皮素脂質(zhì)體上柱洗脫后收集含藥脂質(zhì)體和游離藥物，測定兩部分洗脫液的藥物總量，以兩者之和與上柱前脂質(zhì)體中的總藥量相比，重復(fù)3次，計算平均回收率為 （97.87±0.97）%。

2.4.3 包封率的測定 精密量取柚皮素脂質(zhì)體混懸液0.5 mL上柱洗脫，每瓶0.5 mL，收集并合并有藍(lán)色乳光的部分，加入無水乙醇超聲溶解并定容至10 mL；另取未過柱的樣品0.5 mL加無水乙醇溶解定容至10mL，采用紫外分光光度法于288 nm處測定A值，代入線性回歸方程計算藥物的質(zhì)量濃度，根據(jù)下式計算包封率（EE%）：EE%=（C1/C2）×100%。式中，C1為脂質(zhì)體中包封的藥物濃度；C2為脂質(zhì)體混懸液中柚皮素的總藥物濃度。測得脂質(zhì)體中藥物的包封率為 （80.51± 2.63）%，n=3。

2.4.4 滲漏率的測定 將制得的3批脂質(zhì)體當(dāng)日測定包封率后，分別分裝2份置于4℃和室溫（25℃）保存一周后，測定包封率，根據(jù)下式計算滲漏率。滲漏率=［（當(dāng)日測得的包封率-存放一周后的包封率）/當(dāng)日測得的包封率］×100%。結(jié)果室溫放置的3批樣品滲漏率分別為3.32%、3.48%、3.37%，4℃冷藏保存的樣品滲漏率分別為0.34%、0.27%、0.36%，可見低溫保存時藥物泄漏較少。

2.5 體外釋放研究 將載有總量為1 mg柚皮素的脂質(zhì)體和原料藥溶液（1 mg/m L的乙醇溶液）分別置透析袋 （截留分子質(zhì)量為8 000～14 000 Da）中，兩端扎牢。置于裝有50 mL含0.5%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液（PBS，pH 7.4）的具塞瓶中，在37℃，100 r/min攪拌下考察其釋放情況。間隔一定時間取樣0.5 m L，同時補(bǔ)加新鮮釋放介質(zhì)。紫外分光光度法測定釋放介質(zhì)中藥物的A值，計算累積釋放率，繪制釋放曲線如圖4所示。體外釋放試驗表明，原料藥溶液在5 h累計釋放達(dá)到80%以上，6 h已經(jīng)基本釋放完全；而脂質(zhì)體6 h釋放不到30%，且釋放速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于原料藥溶液，可見柚皮素脂質(zhì)體的釋放有明顯的緩釋效果。分別用零級動力學(xué)、一級動力學(xué)、Higuchi方程及Weibu11方程對柚皮素脂質(zhì)體和原料藥的體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，結(jié)果見表1。從擬合結(jié)果看，脂質(zhì)體中柚皮素的釋放符合Weibu11方程，原料藥的釋放用一級和Weibu11方程擬合效果均較好。

2.6 脂質(zhì)體大鼠肺部給藥藥動學(xué)研究

2.6.1 血漿樣品處理［11］取200μL血樣，依次加入0.1 mo1/L的NaOH 0.3 mL和100μL內(nèi)標(biāo)物（橙皮苷，5μg/mL），渦旋5 min。精密加入1 mL乙酸乙酯萃取血樣后，渦旋5 min，5 000 r/min離心10min，上清液轉(zhuǎn)移至離心管中，置真空離心濃縮干燥機(jī)揮干，殘留物用50μL流動相復(fù)溶，渦旋5 min，樣品在10 000 r/min離心10 min，取20μL，按照 “2.6.2”項進(jìn)樣，記錄色譜峰面積。

圖4 柚皮素脂質(zhì)體體外釋放曲線 （n=3）Fig.4 In vitro release of naringenin liposome（n=3）

表1 體外釋放擬合方程Tab.1 Results of release k inetic models of naringenin liposome and naringenin

2.6.2 大鼠血漿中柚皮素測定方法 通過高效液相測定大鼠血漿中柚皮素，測定條件如下：Hypersi1BDS-C18色譜柱（200 mm×4.6 mm，5μm）；流動相為0.5%三乙胺（用醋酸調(diào)節(jié)pH到3）-乙腈（78∶28，v/v）；體積流量是1 m L/min；檢測波長是283 nm；進(jìn)樣量為20μL；柱溫30℃。在該色譜條件下，最低檢測限為20 ng/mL（信噪比為3∶1），柚皮素的保留時間為 （8.675±0.105）min，峰形良好，血漿對柚皮素的測定無干擾，在0.05～0.85 mg/mL內(nèi)線性關(guān)系良好，其標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=1 388.1X-9.397 1，r=0.999 8。分別配制低、中、高質(zhì)量濃度 （100、450和 800 ng/mL）的柚皮素空白血漿標(biāo)準(zhǔn)溶液，按血漿樣品的處理操作，計算回收率，測定日內(nèi)與日間 （3 d內(nèi)）精密度。結(jié)果低、中、高3個質(zhì)量濃度樣品的平均回收率分別為 107.25%、99.40%和107.25%，日內(nèi)精密度 RSD分別為 4.41%、6.63%和7.53%（n=3），日間精密度的RSD值分別為3.30%、2.62%和4.21%（n=3）。該方法符合體內(nèi)生物樣品測定要求。

2.6.3 給藥方法及樣品采集 取健康的SD大鼠12只，隨機(jī)分成2組，實驗過程中嚴(yán)格遵守動物倫理委員會的規(guī)定。實驗前禁食至少12 h，自由飲水，按照20 mg/kg的劑量分別將柚皮素脂質(zhì)體（含藥量為0.30 mg/mL）和原料藥（取10 mg柚皮素分散在0.5%羥丙基纖維素溶液中，臨用現(xiàn)配）進(jìn)行肺部給藥。肺部給藥方法為注射器氣管滴注，給藥前用0.3%戊巴比妥鈉（10 mL/kg）腹腔注射麻醉。然后將大鼠固定在一傾斜約80°的木板上，大鼠自主呼吸，用喉鏡使大鼠開口，鑷子輕輕拉出舌頭，慢慢將通氣導(dǎo)管一端插入大鼠氣管，預(yù)先裝好樣品的注射器連接導(dǎo)管另一端并快速滴入肺，給藥后維持鼠板傾斜80°1 min，再呈水平放置［12］。給藥后分別于0.5、1、2、4、6、8、12、24、48 h眼眶取血0.5 mL，置于加有肝素鈉的離心管中，6 000 r/min離心15 min，分離血漿，置-20℃冰箱中儲存待分析。

2.6.4 藥動學(xué)結(jié)果分析 根據(jù)HPLC測定結(jié)果，計算血漿樣品中的藥物濃度，繪制藥物質(zhì)量濃度-時間曲線（見圖5）。藥動學(xué)參數(shù)使用附加在Exce1中PKSo1ver2.0計算［13］，得到原料藥和脂質(zhì)體中柚皮素的最大質(zhì)量濃度（Cmax）分別為（117.910± 0.012），（722.477±0.025）ng/mL，半衰期 （t1/2）分別為（0.028 9±0.002 21）h和（0.103±0.012 7）h，曲線下面積 （AUC0-48）分別為 （928.431± 0.137），（1 850.061±0.348）ng·h/m L，及MRT分別為 （14.650±0.242）h和 （20.721±0.873）h，達(dá)峰時間 （tmax）分別為0.140 h和0.102 h。

圖5 柚皮素原料藥混懸劑和脂質(zhì)體肺部滴注后藥物在大鼠體內(nèi)的平均藥時曲線Fig.5 Plot of concentration-time（，n=6）for naringenin suspension and naringenin liposome

3 討論

肺部給藥系統(tǒng)是指將藥物傳遞到肺部，用于局部或全身疾病的治療［10］。與其他給藥途徑 （鼻腔、直腸、口腔及透皮等）相比，具有表面積大，泡壁薄，毛細(xì)血管豐富，藥物吸收迅速，無肝臟首過效應(yīng)，能避開胃腸道對藥物的不利影響等優(yōu)點。

本研究采用薄膜分散法制備柚皮素脂質(zhì)體，由于柚皮素在三氯甲烷中的溶解度低，需要加入大量的三氯甲烷才可以溶解較多量的柚皮素，這使得揮發(fā)成膜時間很長，也不利于水化；而當(dāng)加入適量無水乙醇時，柚皮素在混合溶劑中的溶解度大大提高，減少了有機(jī)相的體積，有利于揮發(fā)和脂質(zhì)膜的形成。

脂質(zhì)體和游離藥物的分離是測定包封率的關(guān)鍵步驟，本實驗曾考慮采用超速離心法，18 000 r/min離心1 h后仍未見分層，分析原因可能是脂質(zhì)體粒徑比較小、采用的脂質(zhì)材料相對密度都低于1；透析法單個樣品在室溫條件下的處理時間約24 h，比較耗時；超濾法和葡聚糖凝膠柱法成本較高；而葡聚糖凝膠層析柱法能將不易進(jìn)入凝膠內(nèi)部的脂質(zhì)體大分子先洗脫下來，易進(jìn)入凝膠內(nèi)部的小分子游離藥物后洗脫下來而達(dá)到分離，且該法重現(xiàn)性好、快速有效、成本低，故本實驗選擇葡聚糖凝膠層析柱法測定包封率。

體外為模擬制劑在生物體內(nèi)的釋放，一般選擇pH 7.4的磷酸鹽緩沖液或雙蒸水作為釋放介質(zhì)。但柚皮素難溶于水，需加入一定量的表面活性劑或助溶劑，故本實驗選擇0.5%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液作為釋放介質(zhì)以達(dá)到漏槽條件。體外釋放結(jié)果表明，柚皮素脂質(zhì)體有很好的緩釋效果。

與柚皮素原料藥相比，柚皮素脂質(zhì)體的t1/2延長，其原因可能是藥物被包封在磷脂雙分子層中，有效地減緩了藥物釋放；Cmax和AUC0-48值分別為原料藥的6.127倍和1.993倍，表明柚皮素脂質(zhì)體能夠顯著提高藥物肺部給藥的生物利用度，其原因可能是柚皮素是含有酚羥基的黃酮類化合物，水溶性差，不易透過組織生物膜屏障，肺部的吸收率較低，而柚皮素脂質(zhì)體將藥物包埋在磷脂雙分子層中，提高了體內(nèi)的穩(wěn)定性，增強(qiáng)其脂溶性，藥物通過緩慢釋放，與肺泡表面更好融合，有助于脂質(zhì)體通過肺泡壁進(jìn)入毛細(xì)血管，使其有效的血藥濃度時間延長，有利于提高肺部給藥藥物的生物利用度。

柚皮素脂質(zhì)體體外釋放較柚皮素慢其原因可能是脂質(zhì)體磷脂雙分子層發(fā)揮了藥物貯庫作用，使柚皮素在釋放介質(zhì)中緩慢釋放；而體內(nèi)吸收卻較柚皮素快的原因一方面可能是脂質(zhì)體表面吸附的藥物在體內(nèi)能迅速釋放，另一方面可能是脂質(zhì)體膜的磷脂雙分子層與肺部內(nèi)源性物質(zhì)具有較好的相容性，且藥物在脂質(zhì)體和細(xì)胞間發(fā)生膜間轉(zhuǎn)運，脂質(zhì)體與細(xì)胞相鄰磷脂雙分子層間的脂質(zhì)成分發(fā)生相互交換作用，使藥物不必從內(nèi)水相中釋放而直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，因此脂質(zhì)體內(nèi)部未釋放的藥物可能會通過膜的融合而被肺深部吸收［14］。

至今國內(nèi)外仍無成熟的柚皮素制劑用于臨床，納米載藥系統(tǒng)具有很好的應(yīng)用前景，脂質(zhì)體具有良好的肺部耐受性，但不穩(wěn)定、藥物易泄漏，如果將其制備成凍干粉吸入劑，不僅可以提高其穩(wěn)定性，而且使用方便。本實驗為柚皮素脂質(zhì)體肺部給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步研究提供了理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

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Preparation optim ization of naringenin liposome based on its pharmacokinetics after pulmonary delivery in rats

JIPeng， ZHAOWen-ming*
（Pharmacy School，Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China）

naringenin；1iposome；pu1monary de1ivery；pharmacokinetics

R944.1+5

A

1001-1528（2015）08-1699-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.014

2015-01-23

季 鵬（1990—），男，碩士，研究方向為藥物新劑型。E-mai1：jipeng0213@163.com

*通信作者：趙文明（1957—），男，教授，研究方向為藥物新劑型。E-mai1：zhaowenming1957@163.com