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        丁苯酞氯化鈉注射液對急性缺血性腦卒中患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響

        2015-01-05 02:56:45胡杰杰薛茜鄒玉安
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2015年12期
        關(guān)鍵詞:丁苯氯化鈉外周血

        胡杰杰,薛茜,鄒玉安

        (1.河北北方學(xué)院,張家口 075000;2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,張家口 075000)

        丁苯酞氯化鈉注射液對急性缺血性腦卒中患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響

        胡杰杰1,薛茜2,鄒玉安2

        (1.河北北方學(xué)院,張家口 075000;2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,張家口 075000)

        目的觀察丁苯酞氯化鈉注射液對急性缺血性腦卒中(AIS)患者外周循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)水平的影響,通過分析EPCs水平與血漿基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)濃度的相關(guān)性,探討丁苯酞氯化鈉注射液可能的作用機制。方法選取AIS患者59例,隨機分為治療組與對照組,丁苯酞氯化鈉注射液治療14 d為1個療程。入院后第1,8,15天清晨抽取患者肘靜脈血,流式細(xì)胞儀檢測外周血EPCs含量,CD34+CDl33+KDR(CD309)+確認(rèn)為內(nèi)皮祖細(xì)胞,酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者血漿SDF-1α濃度,同時于上述時間點對患者進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。結(jié)果治療組患者與對照組患者外周血EPCs水平14 d內(nèi)均逐漸升高,EPCs水平基線期兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組第8,15天EPCs水平與同期對照組比較,均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。SDF-1α濃度變化與EPCs水平變化相似。兩組患者NIHSS評分14 d內(nèi)均逐漸降低,基線期NIHSS評分兩組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療組第8,15天NIHSS評分均較同時間點對照組明顯降低(P<0.05或P<0.01)。Pearson相關(guān)分析顯示治療組第8,15天血漿SDF-1α濃度與外周血EPCs水平高度相關(guān)(r=0.747,P<0.01;r=0.811,P<0.01)。兩組患者用藥期間均無不良事件發(fā)生。結(jié)論丁苯酞氯化鈉注射液可以有效改善AIS患者急性期內(nèi)神經(jīng)功能缺損,其機制可能為通過上調(diào)SDF-1α的表達(dá),促進EPCs動員,改善缺血部位血液循環(huán)。

        丁苯酞氯化鈉注射液;腦卒中,缺血性,急性;內(nèi)皮祖細(xì)胞;基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α

        丁苯酞氯化鈉注射液是我國研發(fā)的國家一類新藥,它通過保護線粒體功能、清除氧自由基、抑制血小板聚集、改善缺血部位血液循環(huán)等作用,顯示出良好的抗腦缺血能力。以往研究顯示丁苯酞能夠安全有效提高急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)評分,改善患者神經(jīng)功能缺損[1-2]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞,具有分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞促進血管內(nèi)皮修復(fù)的能力。腦梗死動物模型已證實,骨髓來源的EPCs參與了梗死部位周邊新血管的形成[3]?;|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(stromal cell derived factor-1α,SDF-1α)通過SDF-1/C-X-C家族趨化因子受體-4(C-X-C chemokine receptor- 4,CXCR-4)軸的作用在EPCs動員過程中發(fā)揮重要作用[4]。研究表明,外周血EPCs水平在缺血性卒中后7 d內(nèi)逐漸增加,血漿SDF-1α濃度在卒中后7 d也是增加的,二者正相關(guān)[5]。目前有關(guān)丁苯酞氯化鈉注射液改善缺血腦組織血液循環(huán)機制的報道較少,本研究以AIS患者急性期丁苯酞氯化鈉注射液治療為立足點,從卒中后早期血管生成、恢復(fù)血流灌注的角度出發(fā),通過測定AIS患者急性期不同時間點外周血EPCs水平及血漿SDF-1α濃度,分析兩者相關(guān)性,旨在闡明丁苯酞氯化鈉注射液在AIS治療中的作用機制。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 AIS診斷標(biāo)準(zhǔn):安靜狀態(tài)下或活動中發(fā)?。淮蠖鄶?shù)發(fā)病時無明顯頭痛和嘔吐;有頸內(nèi)動脈系統(tǒng)癥狀和體征;頭顱磁共振檢查(彌散加權(quán)成像)顯示與癥狀和體征相匹配的新發(fā)梗死病灶。入選標(biāo)準(zhǔn):缺血性腦卒中患者為首次發(fā)生的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)的非腔隙性腦卒中,在癥狀出現(xiàn)72 h內(nèi)入組,均為頭顱磁共振檢查所證實,NIHSS評分≥5分。腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):顱內(nèi)出血性疾病;急性炎癥性疾病;嚴(yán)重的肝腎疾??;血液性疾??;慢性消耗性疾病或惡性腫瘤;精神疾??;重度意識障礙或既往腦卒中病史;6個月內(nèi)有丁苯酞軟膠囊或丁苯酞氯化鈉注射液使用史;6個月內(nèi)有心肌梗死或其他動脈梗死病史;6個月內(nèi)有外傷、手術(shù)史;6個月內(nèi)有他汀類、氯吡格雷、促紅細(xì)胞生成素等藥物服用史;對芹菜過敏。嚴(yán)格參照上述標(biāo)準(zhǔn)選取2013年6月—2014年6月入河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的AIS患者63例,其中男33例,女30例,按入院先后順序編碼,奇數(shù)號患者入選治療組,偶數(shù)號患者入選對照組,其中對照組患者因發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤剔除1例,并發(fā)急性膽囊炎(丁苯酞氯化鈉注射液治療尚未開始)剔除1例,未完成血樣采集脫落1例,治療組未完成血樣采集脫落1例。最終進入該研究對照組的患者為29例,男19例,女10例,治療組患者30例,男21例,女9例。兩組患者年齡、性別、血壓、血脂、血糖等一般臨床資料相匹配,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。該研究通過河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查,所有受試者入組前均簽署自愿參加該項研究的知情同意書。

        1.2 治療方法 治療組給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20100041,規(guī)格:100 mL:丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g) 25 mg·(100 mL)-1靜脈滴注,bid。對照組給予氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司,規(guī)格:100 mL,外觀包裝、批號與丁苯酞氯化鈉注射液完全一致)100 mL靜脈滴注,bid,療程均為14 d。丁苯酞氯化鈉注射液及氯化鈉注射液的治療均在入院后第1天留取靜脈血和完成NIHSS評分后開始進行。除此,兩組均使用相同的基礎(chǔ)用藥,主要為:阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20130078,規(guī)格:100 mg)100 mg,po,qd,普伐他汀鈉片(華北制藥股份有限公司,規(guī)格:10 mg,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20050736)20 mg,po,qn,依達(dá)拉奉注射液(吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20080592,規(guī)格:20 mL:30 mg)30 mg,靜脈滴注,bid。兩組患者的治療均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》進行。

        1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者入院后第1,8,15天清晨空腹抽取患者肘部外周靜脈血用于外周血EPCs檢測和血漿SDF-1α濃度檢測[人SDF-1α 酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)試劑盒,R&D公司進口分裝,規(guī)格:96T,批號:20131122],并由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師在上述相應(yīng)時間點對入選患者進行NIHSS評分。EPCs檢測:新鮮靜脈血2 mL中按1:1加入磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution,PBS)2 mL,充分混勻,后以1:1比例緩慢加于人淋巴細(xì)胞分離液(天津市灝洋生物制品科技有限公司,規(guī)格:200 mL,批號:20130220-1199)4 mL之液面上,保持與分離液界面清晰,400×g,離心25 min,小心留取中間環(huán)形絮狀單個核細(xì)胞層,PBS洗滌兩次后,留取單個核細(xì)胞,取分離洗滌好的單個核細(xì)胞懸液100 μL,加入熒光標(biāo)記的Anti-CD34/FITC(北京博奧森生物技術(shù)有限公司,規(guī)格:100 μg,批號:980782)、Anti-CD133/APC(北京博奧森生物技術(shù)有限公司,規(guī)格:100 μg,批號:20131113)、Anti-KDR(CD309)/PE(BD公司,規(guī)格:100T,批號:3109796)各10 μL,震蕩混勻,室溫避光孵育10 min,PBS洗滌兩次,流式細(xì)胞儀(BD公司)檢測500 000個細(xì)胞,3種抗體均為陽性的細(xì)胞確認(rèn)為EPCs,其細(xì)胞數(shù)作為外周血中EPCs水平;同型抗體做陰性對照。見圖1。SDF-1α檢測:2 mL新鮮靜脈血,3 000 r·min-1(r=8 cm)離心20 min,收集上清用于SDF-1α濃度檢測;血漿SDF-1α濃度使用ELISA試劑盒進行檢測,操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者NIHSS評分 兩組基線期(第1天)NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義;第15天,對照組NIHSS評分顯著低于基線期(P<0.01);治療組NIHSS評分第8,15天均較基線期明顯降低,而第15天較第8天又有下降;與對照組比較,治療組第8,15天NIHSS評分均明顯降低。見表2。

        2.2 兩組患者外周血EPCs水平 基線期外周血EPCs水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,隨后14 d內(nèi)均逐漸升高。兩組組內(nèi)各時間點方差分析均顯示存在統(tǒng)計學(xué)差異。治療組第8,15天EPCs水平較對照組均顯著升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見表2。

        A、B、C:第1天;D、E、F:第8天;G、H、I:第15天;CD309:KDR

        2.3 兩組患者血漿SDF-1α濃度變化 與EPCs相似,14 d內(nèi)均逐漸升高。兩組組內(nèi)各時間點方差分析均顯示存在差異統(tǒng)計學(xué)意義。治療組第8,15天血漿SDF-1α濃度較對照組均顯著升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見表2。

        2.4 相關(guān)性分析 對照組第15天血漿SDF-1α濃度與同時間點EPCs水平顯著正相關(guān),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.518,P<0.01);治療組第8,15天,血漿SDF-1α濃度與同時間點EPCs水平高度正相關(guān),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為r=0.747,P<0.01;r=0.811,P<0.01)。

        表1 兩組患者一般情況比較

        組別例數(shù)發(fā)病時間/h性別男/例女/例年齡/歲高血壓例%糖尿病例%吸煙例%飲酒例%對照組2928.00±21.19191064.07±12.341344.831034.48724.14517.24治療組3030.03±22.3621961.60±10.131550.001550.001446.67930.00組別高低密度脂蛋白血癥例%高同型半胱氨酸血癥例%糖化血紅蛋白?1/%治療前空腹血糖?1治療后空腹血糖?1(mmol·L-1)對照組1344.831241.388.78±2.018.09±2.076.20±0.84治療組1860.00930.008.31±1.608.28±2.416.06±0.95

        *1:糖尿病患者

        表2 兩組患者NIHSS評分及EPCs水平和SDF-1α濃度的比較

        組別與時間例數(shù)NHISS評分/分EPCs(個/100萬個細(xì)胞)SDF?1α/(ng·L-1)對照組29 第1天10.07±2.9460.55±20.67879.55±427.23 第8天9.52±2.6873.90±22.64?11094.36±490.08?1 第15天8.00±3.05?1?290.14±26.71?1?21306.71±391.27?1?2治療組30 第1天10.67±2.1961.50±20.73956.86±438.37 第8天8.23±1.92?1?388.90±27.65?1?31407.30±560.99?1?3 第15天6.03±1.75?1?2?5115.37±29.69?1?2?41687.05±585.01?1?2?5

        組內(nèi)比較(重復(fù)測量資料的方差分析),F(xiàn)=25.85,190.57,37.03,58.82,30.61,27.2,均為P<0.01,與基線期第1天相較,*1P<0.01,與第8天相較,*2P<0.01;與對照組相同時間點比較,t=2.12,2.28,2.28,*3P<0.05,t=3.43,*4P<0.01(兩獨立樣本t檢驗),z=2.68,2.74,*5P<0.01(兩獨立樣本秩和檢驗)

        2.5 不良反應(yīng) 兩組患者用藥期間均未出現(xiàn)肝腎功能等指標(biāo)異常,無再次卒中等不良事件發(fā)生。

        3 討論

        丁苯酞是由芹菜中提取的消旋-3-正丁基苯酞,通過多靶點作用表現(xiàn)出良好的抗缺血能力[7]。動物實驗顯示丁苯酞可以增加梗死區(qū)域血流量,口服丁苯酞軟膠囊的療效也在臨床研究中得以驗證[1]。急性期是AIS治療的關(guān)鍵時期,口服丁苯酞軟膠囊生物利用率低,而且膠囊制劑亦不適用于存在吞咽困難的患者,故本研究以丁苯酞氯化鈉注射液為治療干預(yù)措施,探討其改善缺血腦組織血運的機制。研究中通過對兩組患者NIHSS評分進行比較,證實丁苯酞氯化鈉注射液可以顯著改善急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損,與已有臨床研究結(jié)果相符[2]。

        外周血EPCs,是血管系統(tǒng)的重要組成成分,可分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞,參與血管受損后修復(fù)和血管生成。腦內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞再生極其有限,而EPCs以其修復(fù)受損血管的獨特優(yōu)勢,在腦梗死后改善缺血組織血液循環(huán)中發(fā)揮重要作用。動物實驗和臨床研究均已顯示EPCs參與了腦缺血組織新血管形成過程[3-8]。EPCs可以通過它的血管生成能力重塑卒中后受損的血腦屏障,促進腦卒中恢復(fù),并消除大腦和血管的免疫反應(yīng)[9]。

        研究顯示,CD34+的EPCs在卒中后7 d內(nèi)逐漸增加,并保持明顯高于卒中前基線水平至第14天,30天回歸到基線水平。在本研究中兩組患者急性期內(nèi)EPCs水平均逐漸升高,這與文獻[8]結(jié)果相吻合。EPCs水平升高更顯著的治療組第15天NIHSS評分也較低,推測EPCs通過參與腦卒中缺血部位血管生成,促進了患者神經(jīng)功能恢復(fù)。SOBRINO等[8]指出,AIS患者外周循環(huán)中EPCs的數(shù)量反應(yīng)性增加,而且增加的程度與較好的功能預(yù)后直接相關(guān),YIP等[10]研究顯示循環(huán)中EPCs的水平能夠獨立的預(yù)測缺血性腦卒中患者的預(yù)后,而且缺血性卒中急性期患者循環(huán)中EPCs水平的增加是卒中后90 d較好臨床預(yù)后唯一的獨立預(yù)測因素。遺憾的是本研究由于實際情況限制,未能完成90 d隨訪,但治療組急性期EPCs水平較對照組顯著升高,根據(jù)YIP等[10]的研究推測,丁苯酞氯化鈉注射液治療組患者卒中90 d的神經(jīng)功能恢復(fù)也應(yīng)較好。

        本研究中,根據(jù)患者外周血EPCs數(shù)量與血漿SDF-1α濃度的相關(guān)分析結(jié)果推斷丁苯酞氯化鈉注射液上調(diào)了患者SDF-1α的表達(dá),在SDF-1/CXCR-4軸的作用下,EPCs由骨髓向外周循環(huán)的動員增加。大多數(shù)EPCs靜態(tài)存在于骨髓微環(huán)境中,一些信號可以將其從骨髓中動員出來。SDF-1α是EPCs重要的動員因子,它由骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá),是帶有CXCR-4特異性受體的CXC家族趨化因子,也是一種強效的造血干細(xì)胞化學(xué)吸引分子。在動員過程中,SDF-1α與表達(dá)于EPCs表面的CXCR-4結(jié)合,介導(dǎo)EPCs向缺血部位和動脈損傷部位募集。有報道指出SDF-1α與缺血性卒中患者早期外周循環(huán)中EPCs的增加相關(guān)[11]。在YU等[12]的研究中將SDF-1α注射到缺血部位,觀察到EPCs的募集。

        總之,根據(jù)本研究結(jié)果推斷丁苯酞氯化鈉注射液可通過提高外周血EPCs水平,改善缺血部位血液循環(huán),促進AIS患者急性期內(nèi)神經(jīng)功能改善,其動員機制可能為上調(diào)SDF-1α的表達(dá)。

        本研究由于條件限制,未能對入選者進行追蹤隨訪,對丁苯酞氯化鈉注射液遠(yuǎn)期影響未能進行觀察。此外,本研究納入病例數(shù)較少,兩組入選患者同時使用依達(dá)拉奉和他汀類藥物,均可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

        [1] 趙紅如,張群英,惠國禎.丁苯酞對急性缺血性卒中患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響[J].中華神經(jīng)外科雜志,2012,28(10):1057-1061.

        [2] 朱以誠,崔麗英,高山,等.丁苯酞注射液治療急性腦梗死多中心、隨機、雙盲雙模擬、對照Ⅲ期臨床試驗[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47(2):113-118.

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        2016年《醫(yī)藥導(dǎo)報》各期藥物專欄要目

        第1期:中藥與天然藥物專欄; 第7期:感染科用藥專欄;

        第2期:風(fēng)濕免疫疾病用藥專欄; 第8期:腫瘤科用藥專欄;

        第3期:呼吸科用藥專欄; 第9期:神經(jīng)內(nèi)科用藥專欄;

        第4期:麻醉科用藥專欄; 第10期:精神心理疾病用藥專欄;

        第5期:兒科用藥專欄; 第11期:消化內(nèi)科用藥專欄;

        第6期:婦產(chǎn)科計劃生育用藥專欄; 第12期:皮膚性病用藥專欄。

        若投專欄稿件,請至少在該期出版前6 個月將稿件通過《醫(yī)藥導(dǎo)報》網(wǎng)站(www.yydb.cn 或www.yydbzz.com)在線投稿系統(tǒng)投到編輯部,以便及時送審和處理稿件。謝謝!

        《醫(yī)藥導(dǎo)報》編輯部

        2014-11-24

        2015-04-20

        胡杰杰(1981-),女,河北衡水人,主治醫(yī)師,碩士,研究方向:腦血管病。電話:(0)15379043317,E-mail:2590260537@qq.com。

        鄒玉安(1957-),男,河北張家口人,主任醫(yī)師,碩士,研究方向:腦血管病。電話:(0)13383130012,E-mail:zya8857111@sohu.com。

        R973.2;R743.3

        B

        1004-0781(2015)12-1609-05

        10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.016

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