胡杰杰，薛茜，鄒玉安

(1.河北北方學(xué)院，張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，張家口 075000)

丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)急性缺血性腦卒中患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響

胡杰杰1，薛茜2，鄒玉安2

(1.河北北方學(xué)院，張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，張家口 075000)

目的觀察丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)急性缺血性腦卒中(AIS)患者外周循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)水平的影響，通過(guò)分析EPCs水平與血漿基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)濃度的相關(guān)性，探討丁苯酞氯化鈉注射液可能的作用機(jī)制。方法選取AIS患者59例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，丁苯酞氯化鈉注射液治療14 d為1個(gè)療程。入院后第1，8，15天清晨抽取患者肘靜脈血，流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血EPCs含量，CD34+CDl33+KDR(CD309)+確認(rèn)為內(nèi)皮祖細(xì)胞，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)患者血漿SDF-1α濃度，同時(shí)于上述時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。結(jié)果治療組患者與對(duì)照組患者外周血EPCs水平14 d內(nèi)均逐漸升高，EPCs水平基線期兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組第8，15天EPCs水平與同期對(duì)照組比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。SDF-1α濃度變化與EPCs水平變化相似。兩組患者NIHSS評(píng)分14 d內(nèi)均逐漸降低，基線期NIHSS評(píng)分兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組第8，15天NIHSS評(píng)分均較同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組明顯降低(P<0.05或P<0.01)。Pearson相關(guān)分析顯示治療組第8，15天血漿SDF-1α濃度與外周血EPCs水平高度相關(guān)(r=0.747，P<0.01；r=0.811，P<0.01)。兩組患者用藥期間均無(wú)不良事件發(fā)生。結(jié)論丁苯酞氯化鈉注射液可以有效改善AIS患者急性期內(nèi)神經(jīng)功能缺損，其機(jī)制可能為通過(guò)上調(diào)SDF-1α的表達(dá)，促進(jìn)EPCs動(dòng)員，改善缺血部位血液循環(huán)。

丁苯酞氯化鈉注射液；腦卒中，缺血性，急性；內(nèi)皮祖細(xì)胞；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α

丁苯酞氯化鈉注射液是我國(guó)研發(fā)的國(guó)家一類新藥，它通過(guò)保護(hù)線粒體功能、清除氧自由基、抑制血小板聚集、改善缺血部位血液循環(huán)等作用，顯示出良好的抗腦缺血能力。以往研究顯示丁苯酞能夠安全有效提高急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分，改善患者神經(jīng)功能缺損[1-2]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞，具有分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)的能力。腦梗死動(dòng)物模型已證實(shí)，骨髓來(lái)源的EPCs參與了梗死部位周邊新血管的形成[3]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(stromal cell derived factor-1α，SDF-1α)通過(guò)SDF-1/C-X-C家族趨化因子受體-4(C-X-C chemokine receptor- 4，CXCR-4)軸的作用在EPCs動(dòng)員過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。研究表明，外周血EPCs水平在缺血性卒中后7 d內(nèi)逐漸增加，血漿SDF-1α濃度在卒中后7 d也是增加的，二者正相關(guān)[5]。目前有關(guān)丁苯酞氯化鈉注射液改善缺血腦組織血液循環(huán)機(jī)制的報(bào)道較少，本研究以AIS患者急性期丁苯酞氯化鈉注射液治療為立足點(diǎn)，從卒中后早期血管生成、恢復(fù)血流灌注的角度出發(fā)，通過(guò)測(cè)定AIS患者急性期不同時(shí)間點(diǎn)外周血EPCs水平及血漿SDF-1α濃度，分析兩者相關(guān)性，旨在闡明丁苯酞氯化鈉注射液在AIS治療中的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：安靜狀態(tài)下或活動(dòng)中發(fā)?。淮蠖鄶?shù)發(fā)病時(shí)無(wú)明顯頭痛和嘔吐；有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀和體征；頭顱磁共振檢查(彌散加權(quán)成像)顯示與癥狀和體征相匹配的新發(fā)梗死病灶。入選標(biāo)準(zhǔn)：缺血性腦卒中患者為首次發(fā)生的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的非腔隙性腦卒中，在癥狀出現(xiàn)72 h內(nèi)入組，均為頭顱磁共振檢查所證實(shí)，NIHSS評(píng)分≥5分。腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血性疾??；急性炎癥性疾??；嚴(yán)重的肝腎疾??；血液性疾??；慢性消耗性疾病或惡性腫瘤；精神疾??；重度意識(shí)障礙或既往腦卒中病史；6個(gè)月內(nèi)有丁苯酞軟膠囊或丁苯酞氯化鈉注射液使用史；6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或其他動(dòng)脈梗死病史；6個(gè)月內(nèi)有外傷、手術(shù)史；6個(gè)月內(nèi)有他汀類、氯吡格雷、促紅細(xì)胞生成素等藥物服用史；對(duì)芹菜過(guò)敏。嚴(yán)格參照上述標(biāo)準(zhǔn)選取2013年6月—2014年6月入河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的AIS患者63例，其中男33例，女30例，按入院先后順序編碼，奇數(shù)號(hào)患者入選治療組，偶數(shù)號(hào)患者入選對(duì)照組，其中對(duì)照組患者因發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤剔除1例，并發(fā)急性膽囊炎(丁苯酞氯化鈉注射液治療尚未開(kāi)始)剔除1例，未完成血樣采集脫落1例，治療組未完成血樣采集脫落1例。最終進(jìn)入該研究對(duì)照組的患者為29例，男19例，女10例，治療組患者30例，男21例，女9例。兩組患者年齡、性別、血壓、血脂、血糖等一般臨床資料相匹配，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。該研究通過(guò)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，所有受試者入組前均簽署自愿參加該項(xiàng)研究的知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 治療組給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL：丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g) 25 mg·(100 mL)-1靜脈滴注，bid。對(duì)照組給予氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mL，外觀包裝、批號(hào)與丁苯酞氯化鈉注射液完全一致)100 mL靜脈滴注，bid，療程均為14 d。丁苯酞氯化鈉注射液及氯化鈉注射液的治療均在入院后第1天留取靜脈血和完成NIHSS評(píng)分后開(kāi)始進(jìn)行。除此，兩組均使用相同的基礎(chǔ)用藥，主要為：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg)100 mg，po，qd，普伐他汀鈉片(華北制藥股份有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050736)20 mg，po，qn，依達(dá)拉奉注射液(吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080592，規(guī)格：20 mL：30 mg)30 mg，靜脈滴注，bid。兩組患者的治療均按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者入院后第1，8，15天清晨空腹抽取患者肘部外周靜脈血用于外周血EPCs檢測(cè)和血漿SDF-1α濃度檢測(cè)[人SDF-1α 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)試劑盒，R&D公司進(jìn)口分裝，規(guī)格：96T，批號(hào)：20131122]，并由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師在上述相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)對(duì)入選患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分。EPCs檢測(cè)：新鮮靜脈血2 mL中按1：1加入磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution，PBS)2 mL，充分混勻，后以1：1比例緩慢加于人淋巴細(xì)胞分離液(天津市灝洋生物制品科技有限公司，規(guī)格：200 mL，批號(hào)：20130220-1199)4 mL之液面上，保持與分離液界面清晰，400×g，離心25 min，小心留取中間環(huán)形絮狀單個(gè)核細(xì)胞層，PBS洗滌兩次后，留取單個(gè)核細(xì)胞，取分離洗滌好的單個(gè)核細(xì)胞懸液100 μL，加入熒光標(biāo)記的Anti-CD34/FITC(北京博奧森生物技術(shù)有限公司，規(guī)格：100 μg，批號(hào)：980782)、Anti-CD133/APC(北京博奧森生物技術(shù)有限公司，規(guī)格：100 μg，批號(hào)：20131113)、Anti-KDR(CD309)/PE(BD公司，規(guī)格：100T，批號(hào)：3109796)各10 μL，震蕩混勻，室溫避光孵育10 min，PBS洗滌兩次，流式細(xì)胞儀(BD公司)檢測(cè)500 000個(gè)細(xì)胞，3種抗體均為陽(yáng)性的細(xì)胞確認(rèn)為EPCs，其細(xì)胞數(shù)作為外周血中EPCs水平；同型抗體做陰性對(duì)照。見(jiàn)圖1。SDF-1α檢測(cè)：2 mL新鮮靜脈血，3 000 r·min-1(r=8 cm)離心20 min，收集上清用于SDF-1α濃度檢測(cè)；血漿SDF-1α濃度使用ELISA試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評(píng)分 兩組基線期(第1天)NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第15天，對(duì)照組NIHSS評(píng)分顯著低于基線期(P<0.01)；治療組NIHSS評(píng)分第8，15天均較基線期明顯降低，而第15天較第8天又有下降；與對(duì)照組比較，治療組第8，15天NIHSS評(píng)分均明顯降低。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者外周血EPCs水平 基線期外周血EPCs水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨后14 d內(nèi)均逐漸升高。兩組組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)方差分析均顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組第8，15天EPCs水平較對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見(jiàn)表2。

A、B、C：第1天；D、E、F：第8天；G、H、I：第15天；CD309：KDR

2.3 兩組患者血漿SDF-1α濃度變化 與EPCs相似，14 d內(nèi)均逐漸升高。兩組組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)方差分析均顯示存在差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組第8，15天血漿SDF-1α濃度較對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 相關(guān)性分析 對(duì)照組第15天血漿SDF-1α濃度與同時(shí)間點(diǎn)EPCs水平顯著正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.518，P<0.01)；治療組第8，15天，血漿SDF-1α濃度與同時(shí)間點(diǎn)EPCs水平高度正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為r=0.747，P<0.01；r=0.811，P<0.01)。

表1 兩組患者一般情況比較

組別例數(shù)發(fā)病時(shí)間/h性別男/例女/例年齡/歲高血壓例%糖尿病例%吸煙例%飲酒例%對(duì)照組2928．00±21．19191064．07±12．341344．831034．48724．14517．24治療組3030．03±22．3621961．60±10．131550．001550．001446．67930．00組別高低密度脂蛋白血癥例%高同型半胱氨酸血癥例%糖化血紅蛋白?1/%治療前空腹血糖?1治療后空腹血糖?1(mmol·L-1)對(duì)照組1344．831241．388．78±2．018．09±2．076．20±0．84治療組1860．00930．008．31±1．608．28±2．416．06±0．95

*1：糖尿病患者

表2 兩組患者NIHSS評(píng)分及EPCs水平和SDF-1α濃度的比較

組別與時(shí)間例數(shù)NHISS評(píng)分/分EPCs(個(gè)/100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞)SDF?1α/(ng·L-1)對(duì)照組29 第1天10．07±2．9460．55±20．67879．55±427．23 第8天9．52±2．6873．90±22．64?11094．36±490．08?1 第15天8．00±3．05?1?290．14±26．71?1?21306．71±391．27?1?2治療組30 第1天10．67±2．1961．50±20．73956．86±438．37 第8天8．23±1．92?1?388．90±27．65?1?31407．30±560．99?1?3 第15天6．03±1．75?1?2?5115．37±29．69?1?2?41687．05±585．01?1?2?5

組內(nèi)比較(重復(fù)測(cè)量資料的方差分析)，F(xiàn)=25.85，190.57，37.03，58.82，30.61，27.2，均為P<0.01，與基線期第1天相較，*1P<0.01，與第8天相較，*2P<0.01；與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，t=2.12，2.28，2.28，*3P<0.05，t=3.43，*4P<0.01(兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn))，z=2.68，2.74，*5P<0.01(兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn))

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者用藥期間均未出現(xiàn)肝腎功能等指標(biāo)異常，無(wú)再次卒中等不良事件發(fā)生。

3 討論

丁苯酞是由芹菜中提取的消旋-3-正丁基苯酞，通過(guò)多靶點(diǎn)作用表現(xiàn)出良好的抗缺血能力[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示丁苯酞可以增加梗死區(qū)域血流量，口服丁苯酞軟膠囊的療效也在臨床研究中得以驗(yàn)證[1]。急性期是AIS治療的關(guān)鍵時(shí)期，口服丁苯酞軟膠囊生物利用率低，而且膠囊制劑亦不適用于存在吞咽困難的患者，故本研究以丁苯酞氯化鈉注射液為治療干預(yù)措施，探討其改善缺血腦組織血運(yùn)的機(jī)制。研究中通過(guò)對(duì)兩組患者NIHSS評(píng)分進(jìn)行比較，證實(shí)丁苯酞氯化鈉注射液可以顯著改善急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損，與已有臨床研究結(jié)果相符[2]。

外周血EPCs，是血管系統(tǒng)的重要組成成分，可分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，參與血管受損后修復(fù)和血管生成。腦內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞再生極其有限，而EPCs以其修復(fù)受損血管的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在腦梗死后改善缺血組織血液循環(huán)中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均已顯示EPCs參與了腦缺血組織新血管形成過(guò)程[3-8]。EPCs可以通過(guò)它的血管生成能力重塑卒中后受損的血腦屏障，促進(jìn)腦卒中恢復(fù)，并消除大腦和血管的免疫反應(yīng)[9]。

研究顯示，CD34+的EPCs在卒中后7 d內(nèi)逐漸增加，并保持明顯高于卒中前基線水平至第14天，30天回歸到基線水平。在本研究中兩組患者急性期內(nèi)EPCs水平均逐漸升高，這與文獻(xiàn)[8]結(jié)果相吻合。EPCs水平升高更顯著的治療組第15天NIHSS評(píng)分也較低，推測(cè)EPCs通過(guò)參與腦卒中缺血部位血管生成，促進(jìn)了患者神經(jīng)功能恢復(fù)。SOBRINO等[8]指出，AIS患者外周循環(huán)中EPCs的數(shù)量反應(yīng)性增加，而且增加的程度與較好的功能預(yù)后直接相關(guān)，YIP等[10]研究顯示循環(huán)中EPCs的水平能夠獨(dú)立的預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者的預(yù)后，而且缺血性卒中急性期患者循環(huán)中EPCs水平的增加是卒中后90 d較好臨床預(yù)后唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。遺憾的是本研究由于實(shí)際情況限制，未能完成90 d隨訪，但治療組急性期EPCs水平較對(duì)照組顯著升高，根據(jù)YIP等[10]的研究推測(cè)，丁苯酞氯化鈉注射液治療組患者卒中90 d的神經(jīng)功能恢復(fù)也應(yīng)較好。

本研究中，根據(jù)患者外周血EPCs數(shù)量與血漿SDF-1α濃度的相關(guān)分析結(jié)果推斷丁苯酞氯化鈉注射液上調(diào)了患者SDF-1α的表達(dá)，在SDF-1/CXCR-4軸的作用下，EPCs由骨髓向外周循環(huán)的動(dòng)員增加。大多數(shù)EPCs靜態(tài)存在于骨髓微環(huán)境中，一些信號(hào)可以將其從骨髓中動(dòng)員出來(lái)。SDF-1α是EPCs重要的動(dòng)員因子，它由骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，是帶有CXCR-4特異性受體的CXC家族趨化因子，也是一種強(qiáng)效的造血干細(xì)胞化學(xué)吸引分子。在動(dòng)員過(guò)程中，SDF-1α與表達(dá)于EPCs表面的CXCR-4結(jié)合，介導(dǎo)EPCs向缺血部位和動(dòng)脈損傷部位募集。有報(bào)道指出SDF-1α與缺血性卒中患者早期外周循環(huán)中EPCs的增加相關(guān)[11]。在YU等[12]的研究中將SDF-1α注射到缺血部位，觀察到EPCs的募集。

總之，根據(jù)本研究結(jié)果推斷丁苯酞氯化鈉注射液可通過(guò)提高外周血EPCs水平，改善缺血部位血液循環(huán)，促進(jìn)AIS患者急性期內(nèi)神經(jīng)功能改善，其動(dòng)員機(jī)制可能為上調(diào)SDF-1α的表達(dá)。

本研究由于條件限制，未能對(duì)入選者進(jìn)行追蹤隨訪，對(duì)丁苯酞氯化鈉注射液遠(yuǎn)期影響未能進(jìn)行觀察。此外，本研究納入病例數(shù)較少，兩組入選患者同時(shí)使用依達(dá)拉奉和他汀類藥物，均可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

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2016年《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》各期藥物專欄要目

第1期：中藥與天然藥物專欄； 第7期：感染科用藥專欄；

第2期：風(fēng)濕免疫疾病用藥專欄； 第8期：腫瘤科用藥專欄；

第3期：呼吸科用藥專欄； 第9期：神經(jīng)內(nèi)科用藥專欄；

第4期：麻醉科用藥專欄； 第10期：精神心理疾病用藥專欄；

第5期：兒科用藥專欄； 第11期：消化內(nèi)科用藥專欄；

第6期：婦產(chǎn)科計(jì)劃生育用藥專欄； 第12期：皮膚性病用藥專欄。

若投專欄稿件，請(qǐng)至少在該期出版前6 個(gè)月將稿件通過(guò)《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》網(wǎng)站(www.yydb.cn 或www.yydbzz.com)在線投稿系統(tǒng)投到編輯部，以便及時(shí)送審和處理稿件。謝謝！

《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》編輯部

2014-11-24

2015-04-20

胡杰杰(1981-)，女，河北衡水人，主治醫(yī)師，碩士，研究方向：腦血管病。電話：(0)15379043317，E-mail：2590260537@qq.com。

鄒玉安(1957-)，男，河北張家口人，主任醫(yī)師，碩士，研究方向：腦血管病。電話：(0)13383130012，E-mail：zya8857111@sohu.com。

R973.2；R743.3

B

1004-0781(2015)12-1609-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.016