鐘晗，樂(lè)可佳，崔敏

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127)

頭孢吡肟致肝功能損傷1例

鐘晗，樂(lè)可佳，崔敏

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127)

頭孢吡肟；損傷，肝功能；不良反應(yīng)

1 病例介紹

患者，男，32歲。2014年10月1日因交通事故致頭部外傷，2 h后到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診診治，完善術(shù)前準(zhǔn)備后急診全麻下行額顳頂硬膜下血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后入住神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室，予以氣管切開(kāi)、心電監(jiān)護(hù)、脫水降顱壓、抗感染等治療(具體治療藥物不詳)。為進(jìn)一步治療于2014年10月10日入我院重癥監(jiān)護(hù)室。既往史：既往健康，無(wú)肝病史，無(wú)過(guò)敏史。入院體檢：體溫37.8 ℃，心率64次·min-1，呼吸12次·min-1，血壓140/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，昏迷，定向力喪失；雙瞳直徑2 mm，瞳孔等圓、等大，對(duì)光反射缺失；皮膚、鞏膜無(wú)黃染；心律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音；腹軟，無(wú)壓痛；神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。診斷：重度顱腦外傷。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.6×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比87.1%，血紅蛋白127.0 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)292.0×109·L-1；尿常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)116 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移(aspertate aminotransferase，AST)121 U·L-1，直接膽紅素(bilirubin direct，D-BiL)3.4 μmol·L-1，總膽紅素(total bilirubin，T-BiL)9.3 μmol·L-1，肌酐49.8 μmol·L-1；高敏C-反應(yīng)蛋白161.0 mg·L-1，降鈣素原0.2 ng·mL-1；丙型肝炎病毒抗體陰性，乙型肝炎病毒五項(xiàng)陰性。醫(yī)囑：注射用鹽酸頭孢吡肟(商品名：馬斯平，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：3M00988)2 g，q12h，靜脈滴注(2014年10月10日—2014年10月23日)；注射用鹽酸氨溴索(商品名：蘭蘇，常州四藥制藥有限公司，批號(hào)：20140619G6)60 mg，bid，靜脈滴注(2014年10月10日—2014年11月7日)；注射用奧美拉唑(商品名：奧克，常州四藥制藥有限公司，批號(hào)：20140525D2)40 mg，bid，iv(2014年10月10日—2014年11月7日)；多烯磷脂酰膽堿注射液[商品名：易善復(fù)，賽諾菲(北京)制藥有限公司，批號(hào)：141955]697.5 mg，qd，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年11月7日)；注射用還原型谷胱甘肽(商品名：阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)：14020490)1.8 g，qd，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年11月7日)；人血清蛋白(商品名：貝林，瑞士杰特貝林生物制藥有限公司，批號(hào)：4312100355)10 g，qd，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年10月18日)；甘露醇注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司，批號(hào)：S1407118)250 mL，q8h，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年11月3日)；呋塞米注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號(hào)：34140502)20 mg，bid，iv(2014年10月11日—25日)。-

治療期間患者ALT和AST持續(xù)升高，至2014年10月21日，患者肝功能：ALT 1 494 U·L-1，AST 359 U·L-1，D-BiL 3.9 μmol·L-1，T-BiL 9.2 μmol·L-1，余無(wú)明顯變化?？紤]患者ALT和AST升高可能與注射用鹽酸頭孢吡肟相關(guān)，于2014年10月23日11：00停用該藥。2014年10月24日患者肝功能：ALT 677 U·L-1，AST 201 U·L-1，D-BiL 3.9 μmol·L-1，T-BiL 8.9 μmol·L-1。至2014年10月31日，ALT 208 U·L-1，AST 76 U·L-1，D-BiL 4.1 μmol·L-1，T-BiL 2.1 μmol·L-1，患者肝功能好轉(zhuǎn)。

2 討論

藥源性肝損傷是指藥物和(或)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道或靜脈等途徑進(jìn)入人體而導(dǎo)致的肝臟損傷[1]。多數(shù)頭孢菌素大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血膽紅素等值的升高[2]。頭孢吡肟為第四代頭孢菌素類藥物，臨床主要用于各種嚴(yán)重的感染，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等，亦可用于粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療[3]。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是局部刺激、二重感染、消化道反應(yīng)等，檢驗(yàn)結(jié)果變化有ALT和AST升高等，不良反應(yīng)輕微而短暫，終止治療少見(jiàn)[2]。

本例患者考慮頭孢吡肟引起藥源性肝損傷不良反應(yīng)可能性大。依據(jù)是：①肝損傷的出現(xiàn)與頭孢吡肟的使用有時(shí)間相關(guān)性，該患者在使用注射用鹽酸頭孢吡肟后ALT、AST持續(xù)升高，使用保肝藥多烯磷脂酰膽堿注射液和注射用還原型谷胱甘肽不能緩解，至用藥后11 d達(dá)到ALT 1 494 U·L-1，AST 359 U·L-1；②符合頭孢吡肟已知的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中亦有頭孢吡肟致肝損傷的報(bào)道[4-5]，機(jī)制尚不明確，可能與細(xì)胞色素P450酶系或機(jī)體免疫系統(tǒng)相關(guān)[1]；③停用頭孢吡肟1 d 后，復(fù)查ALT、AST降低。停藥8 d后，ALT、AST恢復(fù)至使用頭孢吡肟前水平；④該患者未再使用頭孢吡肟；⑤聯(lián)合用藥中呋塞米注射液也可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，但患者未停用該藥物而ALT、AST水平已開(kāi)始回落。用藥前患者既往健康，無(wú)肝病史，故考慮此次肝損傷與患者既往病史無(wú)關(guān)。患者此次因重度顱腦外傷入院，文獻(xiàn)報(bào)道嚴(yán)重創(chuàng)傷可致肝損傷，腦外傷后肝損傷發(fā)生率為2%～47%[6]，多在傷后早期發(fā)生，主要表現(xiàn)為ALT和AST升高，均在1個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)[7]。該患者雖然難以排除腦外傷致肝功能損傷的可能，但其停用頭孢吡肟后轉(zhuǎn)氨酶迅速下降。結(jié)合患者以上情況，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制訂的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮該患者肝功能損傷與頭孢吡肟的相關(guān)性更大。

本例患者的診治，提示在臨床使用頭孢吡肟等安全性較高的抗菌藥時(shí)，仍應(yīng)密切觀察。特別在警惕疾病因素的影響時(shí)，也應(yīng)及時(shí)識(shí)別藥物對(duì)機(jī)體可能的損傷，避免或減少嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

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湖北全力打好新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施收官戰(zhàn)

政府主抓，高位推進(jìn)。在實(shí)施新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)》(以下簡(jiǎn)稱《藥品GMP》)的關(guān)鍵時(shí)期，湖北省將此項(xiàng)部門(mén)工作上升為政府工作。2015年8月28日，湖北省政府召開(kāi)各市州政府分管領(lǐng)導(dǎo)和食品藥品監(jiān)管局局長(zhǎng)參加的全省《藥品GMP》推進(jìn)專題座談會(huì)，任振鶴副省長(zhǎng)親自出席會(huì)議并對(duì)下一步工作作出具體部署，提出了4點(diǎn)要求：一要因企施策。對(duì)138家未通過(guò)認(rèn)證的企業(yè)，要一家一家地幫扶、督導(dǎo)，信心不足的要打氣鼓勁，存在僥幸心理的要打掉幻想，投入不足的要牽線搭橋，底子不好的要兼并重組。二要政策支持。充分發(fā)揮湖北省工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和技術(shù)改造、高技術(shù)產(chǎn)業(yè)和中小企業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金的引導(dǎo)和激勵(lì)作用，鼓勵(lì)優(yōu)勢(shì)企業(yè)加大國(guó)內(nèi)外藥品重大技術(shù)成果轉(zhuǎn)移與產(chǎn)業(yè)化力度，建設(shè)符合國(guó)際《藥品GMP》標(biāo)準(zhǔn)的制藥基地，加快培育壯大龍頭骨干企業(yè)。三要優(yōu)化產(chǎn)業(yè)。在并購(gòu)重組方面，出臺(tái)優(yōu)惠政策，提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展集中度，壯大規(guī)模實(shí)力。在藥品集中采購(gòu)方面，對(duì)持續(xù)規(guī)范執(zhí)行新版《藥品GMP》的企業(yè)予以傾斜，實(shí)行優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)。四要政府組織。建立醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展聯(lián)席會(huì)議制度，主動(dòng)協(xié)調(diào)規(guī)劃、環(huán)保、消防等部門(mén)設(shè)立綠色通道，確保新建或遷建《藥品GMP》車(chē)間規(guī)劃設(shè)計(jì)、環(huán)評(píng)、消防安全評(píng)價(jià)等立項(xiàng)工作快速審批。

部門(mén)主導(dǎo)，精準(zhǔn)扶持。按省政府要求，針對(duì)當(dāng)前新版《藥品GMP》推進(jìn)工作時(shí)間緊、任務(wù)重，采取"抓兩頭，促中間"的辦法，一頭扶優(yōu)改造一批，一頭調(diào)整退出一批，中間兼并重組一批，掀起新版《藥品GMP》改造認(rèn)證的新高潮。2015年8月下旬—9月下旬，湖北省食品藥品安全委員會(huì)辦公室牽頭，湖北省食品藥品安全委員會(huì)辦公室主任、湖北省食品藥品監(jiān)管局局長(zhǎng)李昌海具體負(fù)責(zé)，組成4個(gè)督查組，由湖北省食品藥品監(jiān)管局領(lǐng)導(dǎo)帶隊(duì)，深入荊門(mén)、荊州、鄂州、黃岡、咸寧、孝感、隨州等地藥品生產(chǎn)企業(yè)，一企一策，分類督導(dǎo)。一是實(shí)施點(diǎn)對(duì)點(diǎn)幫扶。通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)督導(dǎo)遴選了32家優(yōu)勢(shì)企業(yè)重點(diǎn)幫扶，目前已有27家企業(yè)申請(qǐng)認(rèn)證。二是助推行業(yè)整合。召開(kāi)醫(yī)藥企業(yè)兼并重組座談會(huì)，為企業(yè)“聯(lián)姻”牽線搭橋。目前，已有22家企業(yè)達(dá)成并購(gòu)意向，已兼并重組企業(yè)5家。三是強(qiáng)化培訓(xùn)。針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)督辦企業(yè)反映的生產(chǎn)質(zhì)量管理和質(zhì)量檢測(cè)人員新版《藥品GMP》實(shí)施能力不足問(wèn)題，湖北省食品藥品監(jiān)管局連續(xù)舉辦兩期《藥品GMP》培訓(xùn)班，培訓(xùn)人員約1 000人次。

企業(yè)主體，責(zé)任倒逼。實(shí)施新版《藥品GMP》，企業(yè)是主體。通過(guò)政策宣傳、專題督辦，打消了企業(yè)"等、靠、要"的消極認(rèn)識(shí)，強(qiáng)化了企業(yè)實(shí)施新版《藥品GMP》的主體責(zé)任和自覺(jué)性。期間，湖北省食品藥品監(jiān)管局開(kāi)通QQ討論組，為企業(yè)解答新版《藥品GMP》實(shí)施過(guò)程中問(wèn)題約80個(gè)。近90家藥品生產(chǎn)企業(yè)承諾，倒排工期，奮起直追，力爭(zhēng)搶在節(jié)點(diǎn)期限內(nèi)完成新版《藥品GMP》改造任務(wù)。近30家企業(yè)表示，增強(qiáng)信心，加大投入，引進(jìn)戰(zhàn)略性投資，加快資產(chǎn)重組力度，逐步解決制約企業(yè)發(fā)展的"小、散、弱"問(wèn)題，轉(zhuǎn)型升級(jí)，提升競(jìng)爭(zhēng)力。

(資料來(lái)源：湖北省食品藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站)

2014-12-22

2015-02-28

鐘晗(1985-)，女，湖南醴陵人，藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：021-68383427，E-mail：zhonghan@renji.com。

崔敏(1975-)，女，河南商丘人，主管藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：021-68383427，E-mail：cuimin@renji.com。

R978.1；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1679-02

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.037