方世平，高世成，陳曉敏，嚴月華，榮玉萍

(武漢大學中南醫(yī)院 1.藥學部；2.感染科；3.眼科；4.皮膚科，武漢 430071；5.湖北省艾滋病臨床指導培訓中心，武漢 430071)

含奈韋拉平方案治療艾滋病引起相關性干眼癥/失明(附病例報告2例)

方世平1，高世成2，陳曉敏3，嚴月華4，榮玉萍5

(武漢大學中南醫(yī)院 1.藥學部；2.感染科；3.眼科；4.皮膚科，武漢 430071；5.湖北省艾滋病臨床指導培訓中心，武漢 430071)

以臨床2例含奈韋拉平方案治療艾滋病引起相關性干眼癥/失明為引導，分析干眼癥/失明的臨床表現(xiàn)、發(fā)生原因、發(fā)生的可能機制和防治。報告含奈韋拉平方案治療引起的干眼癥，研究其臨床表現(xiàn)、發(fā)生機制和防治方法。含奈韋拉平方案治療是在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療中引起干眼癥的因素，應引起臨床關注。

奈韋拉平；聯(lián)合用藥；干眼癥；預防；治療

由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的艾滋病(acquired immunodeficincy syndrome，AIDS)自1981年由美國報道首例至今已經(jīng)34年，HIV已經(jīng)在全世界范圍廣泛蔓延。據(jù)我國CDC報告[1]，截至2015年3月31日。我國生存的HIV感染者/ AIDS患者521 992例，死亡163 417例。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)方案，含有奈韋拉平(nevirapine，NVP)的方案已經(jīng)從首選方案的地位下降，但是仍然包含在“可選方案”中[2]，我國仍然在廣泛使用。NVP是一種達峰時間短、消除半衰期長、蛋白結(jié)合率(60%)適中、體內(nèi)分布廣泛的藥物。NVP的不良反應主要有皮疹、肝臟損傷等[3]，皮疹多數(shù)經(jīng)過治療預后良好，但是少數(shù)可能導致嚴重的 Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)，甚至引起死亡[4-5]。SJS緩解后，一部分患者會在眼瞼留下后遺癥——淚腺永久性損傷，出現(xiàn)干眼癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至引起失明?，F(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

1.1 病例1 女，43歲。某二級醫(yī)院感染科醫(yī)師。在給艾滋病患者進行檢查和治療中，發(fā)生職業(yè)暴露。故使用NVP+齊多夫定(zidovudine，AZT)+拉米夫定(lamivudine，3TC)進行預防。使用3次后，發(fā)生全身皮疹，同時出現(xiàn)腎功能障礙并進展成腎衰竭和雙眼干澀無淚——干眼癥。經(jīng)過綜合治療，全身皮疹得到控制和好轉(zhuǎn)，繼續(xù)月余的治療，腎臟功能逐步得到恢復，但是干眼癥沒有恢復。經(jīng)過檢查，發(fā)現(xiàn)雙眼淚腺損傷，瘢痕。眼科和感染科診斷為NVP聯(lián)合他藥引起的淚腺損傷性干眼癥。目前，患者靠每天給予雙眼點人工淚液維持眼睛功能，患者已經(jīng)失去了繼續(xù)工作能力。

1.2 病例2 女，45歲。2008年2月檢查發(fā)現(xiàn)HIV陽性，CD4細胞260個·μL-1。2008年3月給予HAART(NVP+AZT+3TC)。半個月后，全身皮疹(皮膚和口腔及眼黏膜)——發(fā)生SJS。入住某縣醫(yī)院，停止HAART。并給予抗過敏治療，皮疹消失。隨后出現(xiàn)無淚癥狀，眼睛干澀。由于沒有規(guī)范用藥，2008年6月出現(xiàn)左角膜白斑，進而左眼失明。右眼干澀嚴重，但尚存視力。2013年12月經(jīng)過眼科和感染科確診為NVP聯(lián)合他藥引起的淚腺永久性損傷——干眼癥，只能加強右眼人工淚液點眼維持。2013年12月22日使用新的HAART(TDF+3TC+LPV/r)，沒有再發(fā)生類似不良反應。

2 干眼癥及其發(fā)生

2.1 干眼癥的定義及癥狀和誘因 國際干眼工作組于2007年定義干眼為：多種因素所致的一種淚液和眼表疾病，包括眼表不適癥狀，視力變化和淚膜不穩(wěn)定并且有潛在眼表損傷，伴隨淚液滲透壓升高和眼表炎癥反應[6]。常見的癥狀為：干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等。嚴重干眼者可引起視力明顯下降從而影響其正常的工作和生活，甚至導致失明。導致原因包括環(huán)境改變、性激素失衡(雄激素降低)、 自身免疫性疾病和各種眼部炎癥、眼部傳入和傳出神經(jīng)障礙和其他綜合因素等均可引起干眼癥。

2.2 干眼癥的病理改變 干眼癥的病理變化包括眼表細胞的改變、淚液成分和滲透壓的改變和黏蛋白的改變。其中眼表黏蛋白的主要功能有：將淚膜水液層固定于其下，形成凝膠，穩(wěn)定淚膜；保存淚液水分，防止眼表干燥；在角膜前形成光滑的屈光表面；參與角膜上皮防御功能。黏蛋白的糖基化改變可能損傷眼表上皮屏障，增加研磨壓力和上皮損傷。淚液滲透壓升高可造成黏蛋白的改變。反之，黏蛋白改變也可引起淚膜不穩(wěn)定，從而加劇淚液滲透壓的升高，形成惡性循環(huán)。因此，黏蛋白的改變，是干眼癥發(fā)病機制中的中間環(huán)節(jié)，同時也是干眼癥的結(jié)果之一。

2.3 干眼癥的發(fā)生機制 首先是局部炎癥。炎癥是導致干眼發(fā)生的關鍵因素。炎癥因子不僅通過刺激淋巴細胞的增生來維持對淚腺的免疫攻擊，而且自身也干擾腺體的正常分泌。高滲淚液通過激活炎癥級聯(lián)反應而造成炎癥遞質(zhì)釋放到淚液中，從而損傷眼表上皮細胞。其次是細胞凋亡，細胞凋亡異常加上炎癥的共同作用加速干眼癥進展。此外，還有性激素的參與調(diào)節(jié)，雄激素水平降低可能通過NF-κB活化(炎癥或是凋亡過程中的)，誘導 NOS2基因的表達，產(chǎn)生大量的NO，損傷淚腺組織和眼表上皮，導致干眼癥的發(fā)生和發(fā)展[7]。

3 含NVP治療方案與干眼癥/失明

3.1 SJS是含NVP方案治療引起干眼癥的基礎 SJS的急性期初始癥狀主要是發(fā)熱、全身皮膚斑塊、黏膜糜爛，部分患者出現(xiàn)眼部刺痛和吞咽不適?？谇?、生殖器和或眼黏膜的紅斑糜爛可發(fā)生于超過 90% 的患者[8]，在疾病的最初階段眼睛受損很常見，從急性結(jié)膜炎、眼瞼水腫紅斑結(jié)痂、眼分泌物到結(jié)膜粘連、穹隆垂直變形、角膜潰瘍。然而這些嚴重的眼部表現(xiàn)又是不能被提前預知的[9]。研究發(fā)現(xiàn)，皮疹的早期形態(tài)學改變，包括伴有或不伴滲出的紅斑和紫癜性斑疹，并有迅速融合的趨勢[10]。皮膚及黏膜的上述表現(xiàn)都是明確的危險信號，必須及早明確診斷。SJS后遺癥主要有皮膚色素沉著或減退(62%)和眼并發(fā)癥(50%)。按發(fā)生率遞減排序依次為：嚴重干眼癥(46%)、倒睫(16%)、瞼球粘連(14%)、雙行睫(14%)、視力喪失(5%)、瞼內(nèi)翻(5%)、瞼緣粘連(2%)、兔眼(2%)及角膜潰瘍(2%)。肥厚性瘢痕僅少數(shù)患者發(fā)生。急性期發(fā)生黏膜受損的患者73% 可發(fā)生黏膜并發(fā)癥，主要是口腔及食管黏膜，少數(shù)是生殖器及肺黏膜。HIV陽性人群每年約有1‰患者發(fā)生SJS，其發(fā)病風險比普通人群高1 000倍，SJS 的病死率報告平均為1%～5%，已知老年患者以及那些表皮剝脫面積較大的患者病死率更高。超過100種藥物與SJS有關，常見藥物主要是抗菌藥物、非甾體炎抗炎藥、抗驚厥藥。而已經(jīng)證實NVP是可能導致SJS和肝臟損傷的藥品[5，11]。

3.2 含NVP方案治療引起干眼癥/失明的可能機制 有研究表明，SJS與斑丘疹型藥疹、多形性紅斑型藥疹、固定型藥疹同屬Ⅳ型變態(tài)反應中的C型，此型變態(tài)反應的主要特點是細胞毒性T淋巴細胞活化所引發(fā)的一系列細胞毒作用[12]。在 SJS的發(fā)病過程中，諸多細胞因子及細胞毒性蛋白參與其中，如TNF-α、可溶性人相關因子凋亡配體(soluble factor-related apoptosis ligand，sFasL)、顆粒溶素和γ-干擾素等[13]。其中SJS急性期患者血清sFasL的水平[(24.47±2.20) ng·mL-1]比普通型藥疹對照組[(12.26±1.38) ng·mL-1]和正常對照組[(12.67±0.91) ng·mL-1]均高，三者差異有統(tǒng)計學意義(F=18.04，P<0.01)，急性期SJS患者血清sFasL的水平高于其他兩組(P<0.01)，而普通型藥疹組與正常對照組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[14]。

NVP聯(lián)合他藥治療導致SJS，而SJS的發(fā)生發(fā)展，導致多種炎癥因子攻擊眼上皮細胞、淚液質(zhì)量變化和(或)性激素水平異常等導致眼表細胞的改變、淚液成分和滲透壓的改變，以及淚液黏蛋白的改變等病理性變化，最終出現(xiàn)干眼癥。如果干眼癥沒有及時治療和控制，眼瞼的瘢痕和纖維化組織對角膜進行磨損最終引起角膜白斑形成——視力下降，甚至完全失明。詳細機制需要進一步研究。

4 含NVP治療方案引起干眼癥的預防

根據(jù)上述疾病發(fā)生和發(fā)病機制可知，預防NVP聯(lián)合他藥治療引起的干眼癥，甚至失明的內(nèi)容主要包括：嚴格控制使用對象、嚴格控制使用劑量、發(fā)生藥疹后及時更換治療方案、積極治療眼瞼水腫和潰瘍等措施。

4.2 嚴格控制使用劑量 因NVP血藥濃度>5.3 mg·L-1時，發(fā)生皮疹的風險將顯著增加[15]，因此，應進行臨床血藥濃度監(jiān)測，將使用者的NVP血藥濃度嚴格控制在<5.3 mg·L-1，防止出現(xiàn)皮疹，并進一步發(fā)展成為SJS，最終導致干眼癥發(fā)生。

4.3 及時停藥 臨床上發(fā)生NVP導致SJS進而發(fā)生干眼癥的病例，大多是使用過程中發(fā)生了皮疹，沒有及時停止使用NVP，最終導致SJS發(fā)生，而形成不可逆的干眼癥。醫(yī)務工作者和管理者給HIV感染者進行給藥時，一定要叮囑，在服NVP過程中，一旦發(fā)生皮疹、瘙癢，應該及時停止使用NVP，馬上就醫(yī)，不得延誤，以免發(fā)生嚴重反應。

4.4 積極治療有關疾病 使用NVP的HIV感染者一旦發(fā)生皮疹，醫(yī)生應該引起高度重視，立即停止使用NVP，并進行積極的對癥治療，防止發(fā)生SJS。

4.5 含NVP方案導致失明的預防 一旦不幸發(fā)生了干眼癥，要采取積極措施，防止進一步導致失明的發(fā)生，主要是使用有關藥品增加潤滑、減少對角膜機械損傷。

5 含NVP方案引起干眼癥/失明的治療

在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療過程，NVP聯(lián)合他藥治療引起的SJS，發(fā)生皮疹、發(fā)熱、急性結(jié)膜炎、眼瞼水腫紅斑并呈進行性加重，經(jīng)過及時停藥和緊急對癥治療后，大部分患者的癥狀會逐步消失。但是，少數(shù)患者的眼部癥狀呈現(xiàn)進行性加劇，甚至失明。許多HIV感染者，在進行HAART過程中，發(fā)生干眼癥和失明。此類患者發(fā)生干眼癥，甚至失明是在一般基層醫(yī)療機構(gòu)治療無效后，到專科或上級醫(yī)療機構(gòu)就診才最終被確診。

目前，對于干眼癥的治療尚無特殊方法，一般來說有如下幾種選擇。首先淚液替代療法。一是人工淚液，這是治療干眼癥的主要方法。應用人工淚液治療可相對改善眼表炎癥，增加眼表潤滑和眼表濕度，營養(yǎng)眼表和視神經(jīng)，改善對比敏感度，甚至有助于提高視力。二是自體血清。抽取患者的血液并作相應處理制成自體血清作為淚液滴眼具有良好的治療效果。來源于自身的血清沒有異性蛋白，無副作用，其中的清蛋白可以有效抑制細胞凋亡，成分與正常淚液最接近，是最好的淚液替代品。其次是抗炎治療?？寡字委熆梢种蒲装Y因子，減輕干眼癥的癥狀。皮質(zhì)類固醇、四環(huán)素及其衍生物、環(huán)孢霉素A、非甾體類抗炎藥等在干眼癥的治療中均取得較好效果。此外，還有中醫(yī)治療和手術(shù)治療。手術(shù)治療主要是淚小點栓子植入術(shù)和淚小點封閉術(shù)[16]。國外有嘗試人工淚液泵治療。對于已經(jīng)失明的患者，可以嘗試角膜移植。

6 結(jié)束語

HIV感染和艾滋病已經(jīng)是一種世界性常見病，HAART中使用含有NVP的組合方案也是“可選方案”，隨著NVP引起的皮疹，甚至SJS的個案逐漸增多，干眼癥甚至失明的病例會不斷出現(xiàn)。臨床醫(yī)生、藥師和護士應提高對于該疾病及其危害的認識，做到盡早發(fā)現(xiàn)，及時正確的治療，最大限度減少失明等嚴重后果的出現(xiàn)。為了杜絕NVP聯(lián)合他藥治療引起對患者的損傷，學術(shù)界已經(jīng)采取了措施，如《美國2014年版艾滋病抗病毒治療指南》就已經(jīng)摒棄了NVP聯(lián)合他藥治療的方案[17]。

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志謝：感謝湖北省艾滋病臨床指導培訓中心主任、中國著名艾滋病防治專家桂希恩教授提供病案線索和有關資料并對本文給予的指導。

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《醫(yī)藥導報》編輯部

2015-06-23

2015-07-01

方世平(1957-)，男，湖北天門人，主任藥師，學士，主要從事臨床藥學和藥物流行病學研究。電話：027-67813058，E-mail：shiping2006@whu.edu.cn。

R978.7；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1595-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.012