（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110001）

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的研究

邢鵬，李繼光，金鋒

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110001）

目的分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)/切除淋巴結(jié)總數(shù)）在乳腺癌患者預(yù)后的作用。方法收集2001年1月至2008年12月收治的浸潤性乳腺癌患者1 192例，通過Kaplan-meier生存曲線及Cox模型分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在評估乳腺癌患者預(yù)后的作用。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示T分期、N分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和體重指數(shù)是影響乳腺癌患者無瘤生存時間和總生存時間的危險因素，雌孕激素受體陽性是保護性因素。多因素分析結(jié)果顯示T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和體重指數(shù)仍然是危險因素，而N分期失去了統(tǒng)計學(xué)意義，雌孕激素受體陽性是保護性因素。結(jié)論與N分期相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率能更好的評價乳腺癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險和總生存時間。

乳腺癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；預(yù)后

乳腺癌的發(fā)病率逐年提高，是影響女性身心健康的惡性腫瘤［1］。乳腺外科手術(shù)方式在不斷進展，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)逐漸廣泛應(yīng)用，手術(shù)范圍在不斷減小，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）仍然是獲取腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)最可靠的方法，準(zhǔn)確的淋巴結(jié)病理分期是制定綜合治療方案、判斷預(yù)后的重要依據(jù)［2，3］。目前普遍采用的國家抗癌聯(lián)盟（UICC）/美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）聯(lián)合制定的TNM分期系統(tǒng)，即按轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的個數(shù)進行淋巴結(jié)病理分期。N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：4～9個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3：≥10個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但是越來越多的學(xué)者指出，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)受外科腋窩淋巴結(jié)清掃程度和病理檢查程度的影響，兩者之中任何一個檢測不足都有可能使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的最終結(jié)果減少，導(dǎo)致對患者的綜合治療方案制定有誤以及對患者的預(yù)后評估不足。相對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)而言，將淋巴結(jié)清掃數(shù)結(jié)合起來的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（lymph node ratio，LNR）能夠更好的反應(yīng)患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險［4～6］。因此，本研究收集我科行乳腺癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，比較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和N分期對預(yù)后的評估能力。

1 材料與方法

1.1 材料

共收集2001年1月至2008年12月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的2 223例乳腺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理為浸潤性乳腺癌；（2）術(shù)式為改良根治術(shù)或保乳根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）淋巴結(jié)撿取數(shù)目＜10（325例）［7］；（2）新輔助患者（95例）；（3）術(shù)前已發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者（5例）；（4）雙乳癌或伴發(fā)其他惡性腫瘤（58例）；（5）排除包括姑息切除術(shù)，局部切除+前哨淋巴結(jié)活檢等術(shù)式（169例）；（6）臨床病理資料不全（125例）；（7）病理類型非浸潤性癌的患者，包括導(dǎo)管/小葉原位癌、Paget′s病等（254例），最終1 192例患者納入研究。

1.2 方法

臨床資料由患者病志收集，包括患者年齡、身高、體質(zhì)量、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、淋巴結(jié)切除總數(shù)和腫瘤病理特征（ER、PR、HER2）等。LNR根據(jù)Vinh-Hung V［4］等分級方法分為0、0.01～0.2、0.21～0.65和＞0.65。乳腺外科具有完善的隨訪數(shù)據(jù)庫，通過電話隨訪及門診隨訪，隨訪截止日期為2012年1月1日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，生存分析采用Kaplan-meier生存曲線進行單因素分析，Cox模型進行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床數(shù)據(jù)及特征

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的1 192例乳腺癌患者中位年齡50歲（20～85歲）。其中行乳腺癌改良根治術(shù)1 149例（96.4%），保乳根治術(shù)43例（3.6%）腫瘤大小按T分期分別為T1：436例（36.6%）；T2：667例（56.0%）；T3：70例（5.9%）；T4：19例（1.5%）。淋巴結(jié)情況按N分期分別為N0：648例（54.4%）；N1：287例（24.0%）；N2：143例（12.0%）；N3：114例（9.6%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為 0∶648例（54.4%）；0～0.20：318例（26.6%）；0.21～0.65：114例（9.6%）；＞0.65：112例（9.4%）。臨床病理特征中雌激素受體（ER）陽性者540例（45.3%），陰性者652例（54.7%）。孕激素受體（PR）陽性者496例（41.6%），陰性者696例（58.4%）。HER2（免疫組化強陽性或FISH檢查陽性）陽性者260例（21.8%），陰性者932例（78.2%），見表1。

2.2 臨床病理特征與無瘤生存時間的關(guān)系

單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小是影響乳腺癌患者無瘤生存時間的危險因素（危險比：2.08，95%可信區(qū)間：1.67～2.58，P=0.00）。N分期是影響乳腺癌患者無瘤生存時間的危險因素（危險比：2.27，95%可信區(qū)間：1.97～2.61，P=0.00）。ALNR是影響乳腺癌患者無瘤生存時間的危險因素（危險比：2.27，95%可信區(qū)間：1.98～2.61，P=0.00）。ER、PR則是乳腺癌患者無瘤生存時間的保護性因素（危險比分別為0.74和0.68，95%可信區(qū)間分別為：0.52～0.96和0.49～0.95，P=0.04和0.02）。體重指數(shù)（body mass index，BMI）同樣是一個危險因素（危險比：2.00，95%可信區(qū)間：1.44～2.77，P=0.00）?；颊叩哪挲g和HER2則無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。對于不同分期之間，不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率之間生存率的比較進行Log-rank檢驗，結(jié)果顯示χ2值分別為160.46及142.81，P值均為0.00。N分期和ALNR生存曲線見圖1。

表1 臨床數(shù)據(jù)和病理特征Tab.1 Patient characteristics and pathology data

多因素分析結(jié)果顯示：將單因素分析中有意義的結(jié)果和臨床對患者無瘤生存時間有影響的因素納入Cox模型，腫瘤大小是影響乳腺癌患者無瘤生存時間的獨立危險因素（危險比：1.48，95%可信區(qū)間：1.16～1.89，P=0.00）。ALNR仍然為獨立危險因素（危險比：1.64，95%可信區(qū)間：1.01～2.64，P= 0.00）。而將ALNR和N分期同時納入多因素分析模型后，N分期卻失去了統(tǒng)計學(xué)意義。ER、PR則仍然為保護性因素（危險比分別為0.82和0.72，95%可信區(qū)間分別為：0.56～0.97和0.49～0.94，P=0.03和0.03）。BMI同樣仍然是一個危險因素（危險比：1.73，95%可信區(qū)間：1.24～2.41，P=0.00），見表3。

表2 臨床病理特征對無瘤生存時間影響的單因素分析結(jié)果Tab.2 Univariate analysis of determinants of disease-free survival

表3 臨床病理特征對無瘤生存時間影響的多因素分析結(jié)果Tab.3 Multivariate analysis of determinants of disease-free survival

2.3 臨床病理特征與總生存時間的關(guān)系

單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小是影響乳腺癌患者總生存時間的危險因素（危險比：2.24，95%可信區(qū)間：1.75～2.87，P=0.00）。N分期是影響乳腺癌患者總生存時間的危險因素（危險比：2.46，95%可信區(qū)間：2.09～2.97，P=0.00）。ALNR是影響乳腺癌患者總生存時間的危險因素（危險比：1.67，95%可信區(qū)間：1.38～3.62，P=0.00）。ER、PR則是乳腺癌患者總生存時間的保護性因素（危險比分別為0.70和 0.58，95%可信區(qū)間分別為：0.38～0.89和0.40～0.85，P=0.00和0.00）。BMI同樣是一個危險因素（危險比：1.89，95%可信區(qū)間：1.30～2.75，P=0.00）?；颊叩哪挲g和HER2則無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。對于不同分期之間，不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率之間生存率的比較進行Log-rank檢驗，結(jié)果顯示χ2值分別為141.19及121.36，P值均為0.00。N分期和ALNR生存曲線見圖2。

圖1 N分期無瘤生存時間曲線Fig.1 Disease-free survival of patients stratified by pN stage

圖2 ALNR分期無瘤生存時間曲線Fig.2 Disease-free survival of patients stratified by ALNR

多因素分析結(jié)果顯示：將單因素分析中有意義的結(jié)果和臨床對患者總生存時間有影響的因素納入Cox模型，腫瘤大小是影響乳腺癌患者總生存時間的獨立危險因素（危險比：1.58，95%可信區(qū)間：1.19～2.09，P=0.00）。ALNR仍然為獨立危險因素（危險比：1.82，95%可信區(qū)間：1.06～3.14，P=0.02）。而將ALNR和N分期同時納入多因素分析模型后，N分期卻失去了統(tǒng)計學(xué)意義。ER、PR則仍然為保護性因素（危險比分別為0.75和0.62，95%可信區(qū)間分別為：0.68～0.98和0.40～0.96，P值為0.04和0.03）。BMI仍然是一個危險因素（危險比：1.57，95%可信區(qū)間：1.07～2.29，P=0.02），見表5、圖3、圖4。

表4 臨床病理特征對總生存時間影響的單因素分析結(jié)果Tab.4 Univariate analysis of determinants of overall survival

表5 臨床病理特征對總生存時間影響的多因素分析結(jié)果Tab.5 Multivariate analysis of determinants of overall survival

3 討論

圖3 N分期總生存時間曲線Fig.3 Overall survival of patients stratified by pN stage

圖4 ALNR分期總生存時間曲線Fig.4 Overall survival of patients stratified by ALNR

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是影響乳腺癌患者預(yù)后最為重要的因素，然而更為理想的腋窩淋巴結(jié)分級有待于進一步的闡明。2002年由UICC和AJCC修訂的第6版TNM分期系統(tǒng)中根據(jù)腋窩淋巴結(jié)受累數(shù)目分為4個不同的亞組，而且隨著分期的增高，其預(yù)后也越來越差，進而為患者制定綜合治療方案提供更為可靠的依據(jù)。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組認(rèn)為清掃淋巴結(jié)數(shù)目要至少為10個才可以準(zhǔn)確的進行腋窩分期和評估預(yù)后。因為淋巴結(jié)清掃數(shù)過少會導(dǎo)致分期不夠，進而造成綜合治療手段不足，影響患者的預(yù)后。有研究顯示，腋窩淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性隨著腋窩淋巴結(jié)清掃的總數(shù)增加而相應(yīng)的提高，清掃淋巴結(jié)的數(shù)目越多發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的機會越大［8～10］。而現(xiàn)有的淋巴結(jié)分期系統(tǒng)并沒有考慮清掃淋巴結(jié)總數(shù)對于綜合治療方案和預(yù)后的影響，ALNR則較好的均衡了淋巴結(jié)清掃總數(shù)變異所引起的分期變化。本研究納入1 192例浸潤性乳腺癌病例，入組病例清掃淋巴結(jié)總數(shù)均至少10枚，因此入組病例清掃淋巴結(jié)數(shù)均可比較準(zhǔn)確的反應(yīng)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。對于ALNR的分組界值，還沒有達(dá)成統(tǒng)一的共識，Vinh-Hung等［4］采用Bootstrap方法使分組所造成的信息損失量最小化，得出ALNR最佳的分組界值為0.20/0.65，并且通過比較發(fā)現(xiàn)，對于現(xiàn)有的TNM分期所界定的患者分組，該界值能夠更好的區(qū)分不同亞組的生存差異。該種分組方法得到大量學(xué)者的認(rèn)可，因此本研究也采用了0.20/0.65分組方法。并且通過Cox多因素分析模型結(jié)果得出ALNR是影響乳腺癌患者無瘤生存時間和總生存時間的獨立危險因素，而傳統(tǒng)N分期在將ALNR納入多因素分析模型后卻失去了統(tǒng)計學(xué)意義。本研究的局限性是屬于單中心的回顧性研究，研究的性質(zhì)不可避免的存在回顧偏倚，具備一定的樣本量（1 192例），但仍需進一步增加樣本量。

隨著外科技術(shù)和病理診斷技術(shù)的不斷進展，乳腺癌病理分期也隨之不斷完善，ALNR是一個極具潛力成為比2002版N分期系統(tǒng)更為完善和準(zhǔn)確的預(yù)后指標(biāo)。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A，et al.Cancer statistics，2013［J］. CA Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30.

［2］Jatoi I，Hilsenbeck SG，Clark GM，et al.Significance of axillary lymph node metastasis in primary breast cancer［J］.J Clin Oncol，1999，17（8）：2334-2340.

［3］Wilking N，Rutqvist LE，Carstensen J，et al.Prognostic significance of axillary nodal status in primary breast cancer in relation to the number of resected nodes.Stockholm Breast Cancer Study Group［J］.Acta Oncol，1992，31（1）：29-35.

［4］Vinh-Hung V，Verkooijen HM，F(xiàn)ioretta G，et al.Lymph node ratio as an alternative to pN staging in node-positive breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（7）：1062-1068.

［5］Danko ME，Bennett KM，Zhai J，et al.Improved staging in node-positive breast cancer patients using lymph node ratio results in 1，788 patients with long-term follow-up［J］.J Am Coll Surg，2010，210（5）：797-805.

［6］Schiffman SC，McMasters KM，Scoggins CR，et al.Lymph node ratio：a proposed refinement of current axillary staging in breast cancer patients［J］.J Am Coll Surg，2011，213（1）：45-52.

［7］Schoppmann SF，Bayer G，Aumayr K，et al.Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer［J］.Ann SURG，2004，240（2）：306-312.

［8］Schaapveld M，Otter R，de Vries EG，et al.Variability in axillary lymph node dissection for breast cancer［J］.J Surg Oncol，2004，87（1）：4-12.

［9］van der Wal BC，Butzelaar RM，van der Meij S，et al.Axillary lymph node ratio and total number of removed lymph nodes：predictors of survival in stage I and II breast cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2002，28（5）：481-489.

［10］Kuru B.Prognostic significance of total number of nodes removed，negative nodes removed，and ratio of positive nodes to removed nodes in node positive breast carcinoma［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32（10）：1082-1088.

（編輯裘孝琦）

The Prognostic SignificanceofLymph Node Metastasis Ratein Breast Cancer

XINGPeng，LIJi-guang，JINFeng
（BreastDivision，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

Objective To evaluate the prognostic impact of the lymph node metastasis rate（LNR；i.e.，the ratio of metastasized to dissected lymph nodes）on the recurrence and survival of breast cancer patients.MethodsData from a cohort of 1 192 invasive breast cancer patients diagnosed in The First Hospital，China Medical University between 2001 and 2008 were analyzed for disease-free survival（DFS）and overall survival（OS）to assess the prognostic impact of LNR in breast cancer patients.ResultsIn univariate analyses，T stage，N stage，LNR and BMI were the risk factors significantly associated with DFS and OS of breast cancer patients，while positive estrogen and progesterone receptor was a protective factor.A multivariate analysis using the Cox proportion hazards model found that T stage，LNR and BMI were still the risk factors，while N stage lost statistical significance，and positive estrogen and progesterone receptor was a protective factor.ConclusionThe LNR appears to be a better prognostic factor for DFS and OS，compared to Nstage.

breast cancer；lymph node metastasis rate；prognosis

R73

A

0258-4646（2015）04-0357-05

邢鵬（1983-），男，主治醫(yī)師，博士.

李繼光，E-mail：xing_peng_2013_01@163.com

2014-11-11

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