丁百全　荊強

[摘要] 目的 探析兒童急性髓系白血病實施阿糖胞苷沖擊大劑量療法的安全性，以期指導(dǎo)臨床用藥。 方法 兩組均應(yīng)用DA方案化療，臨床甲組阿糖胞苷應(yīng)用劑量為3g/m2，臨床乙組為2g/m2，比照兩組白血病癥狀緩解效果，神經(jīng)系統(tǒng)受損及其他毒副反應(yīng)情況。結(jié)果 臨床甲組貧血、出血及白細(xì)胞浸潤顯著優(yōu)于臨床乙組，兩組感染情況無差異。臨床甲組其頭痛、嗜睡、淡漠、注意力渙散、驚厥這些神經(jīng)系統(tǒng)受損程度顯著重于臨床乙組。臨床甲組其眼球震顫、輪替運動障礙、共濟(jì)失調(diào)這些毒副反應(yīng)顯著重于臨床乙組。結(jié)論 兒童急性髓系白血病實施阿糖胞苷沖擊大劑量療法可有效提升臨床療效，但毒副反應(yīng)嚴(yán)重。

[關(guān)鍵詞]急性髓系白血??；阿糖胞苷；安全性

[中圖分類號] R733.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）17-147-03

[Abstract] Objective To explore the safety of cytarabine high-dose therapy in the treatment of acute myelogenous leukemia for children patients，so as to provide guidance for clinical drug use. Methods Two groups all received chemotherapy of DA.The dosage of cytarabine in clinical group A was 3g/m2，and the dosage in clinical group B was 2g/m2.Symptoms alleviation，damages of nervous system and other toxic and adverse effects were compared between the two groups. Results Conditions of anemia，bleeding and leukocyte infiltration in clinical group A were significantly minor than those in clinical group B，and the difference of infections in the two groups was not significant.Damages of nervous system such as headache，somnolence， dullness，attention lapses and convulsion in clinical group A were significantly severer than those in clinical group B.Toxic and adverse effects such as nystagmus，dysdiadochokinesia and ataxia in clinical group A were significantly severer than those in clinical group B. Conclusion Cytarabine high-dose therapy in the treatment of acute myelogenous leukemia for children patients is effective in improving clinical efficacy，but its toxic and adverse effects are severe.

[Key words] Acute myelogenous leukemia；Cytarabine；Safety

在臨床上，某種髓細(xì)胞發(fā)生不成熟化并且蓄積于骨髓內(nèi)，使骨髓受到拮抗性造血抑制，即可誘發(fā)急性髓系白血病，系血液系統(tǒng)常見惡性髓系腫瘤病變之一[1]。此病患者以青壯年人居多，且其遺傳易感性[2-3]尤為顯著。在血液科領(lǐng)域，阿糖胞苷治療白血病應(yīng)用廣泛。阿糖胞苷可以使腫瘤細(xì)胞的DNA合成進(jìn)程遭到阻抗和破壞[4]，進(jìn)而遏制其分裂增殖，從而達(dá)到遏制腫瘤生長、消滅腫瘤原發(fā)體的臨床效果。近年來，兒童白血病的發(fā)病率逐年上升，我院針對這一現(xiàn)狀特開展了兒童急性髓系白血病應(yīng)用阿糖胞苷的臨床專項研究，旨在于探析兒童急性髓系白血病實施阿糖胞苷沖擊大劑量療法的安全性，成果顯著，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究納入病例樣本均為我院2012年8月～2013年9月確診并收治的急性髓系白血病兒科患者，合計164例。其中男95例，女69例?；颊吣挲g在2～12歲之間，平均（7.1±1.4）歲?；颊卟〕淘?～8個月之間。按照隨機數(shù)資料表將所有患者分為臨床甲組和臨床乙組，每組82例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），故具有可比性。見表1。

1.2 研究方法

3 討論

在臨床上，兒科惡性腫瘤中最常見的就是白血病。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系尚未完善的年代，白血病曾被公認(rèn)是不治之癥，20世紀(jì)70年代兒童白血病的存活率僅為22%[5]。隨著醫(yī)療科技的進(jìn)步，抗惡性腫瘤相繼問世，血液腫瘤科也構(gòu)建了逐漸完善的化學(xué)治療體系，到了20世紀(jì)90年代，兒童白血病存活率提升至43%[6]，較70年代相比已然倍增。時至今日，絕大多數(shù)兒童白血病患者依靠完善的化學(xué)治療技術(shù)，輔以高尖端的造血干細(xì)胞移植技術(shù)，絕大多數(shù)患者可重獲健康，一部分患者甚至能夠獲得臨床治愈。

阿糖胞苷其藥理機制如下：（1）自由擴(kuò)散[7]至細(xì)胞膜內(nèi)，迅速倍增細(xì)胞內(nèi)藥物水平，促進(jìn)腫瘤核酸的破壞，使其細(xì)胞最終凋亡；（2）人體內(nèi)的胞苷脫胺酶將阿糖胞苷迅速分解為失活的尿嘧啶阿拉伯糖苷[8]，將腫瘤內(nèi)的胞苷脫胺酶競爭性拮抗，令其細(xì)胞學(xué)分化在S期停滯不前，避免病理性惡化；（3）阿糖胞苷可穿透血腦屏障，迅速提升腦脊液藥物水平[9]，由于腦脊液內(nèi)無高活性脫氨酶，故藥物可長期保持高濃度，避免白血病細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)；（4）阿糖胞苷可順利穿透血睪屏障[10]，避免髓外白血病的發(fā)生。在本次研究中，大劑量應(yīng)用阿糖胞苷后，患者其貧血率、出血率及白細(xì)胞浸潤率均顯著低于中等劑量應(yīng)用的患兒，說明阿糖胞苷大劑量應(yīng)用可顯著改善白血病癥狀。兩組感染率無統(tǒng)計學(xué)意義，或因為阿糖胞苷中等劑量及大劑量應(yīng)用均可顯著降低血象，殺滅白細(xì)胞，故兩組患兒其病原微生物免疫功能大致相似。

然而，大劑量應(yīng)用阿糖胞苷可使本來常規(guī)劑量時發(fā)生機率較低的神經(jīng)系統(tǒng)毒性得以顯現(xiàn)，在本次研究中，大劑量應(yīng)用阿糖胞苷后頭痛、嗜睡、淡漠、注意力渙散、驚厥、眼球震顫、輪替運動障礙、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀顯著提升。臨床研究指出[11-12]，阿糖胞苷在體內(nèi)蓄積劑量低于24g/m2這一血藥濃度時，多不會誘發(fā)神經(jīng)毒性，若蓄積至48g/m2可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆受損而危及生命。小劑量或中等劑量應(yīng)用阿糖胞苷時，阿糖胞苷雖可穿透血腦屏障，但是腦內(nèi)藥物水平尚較低，隨著劑量的增加，使得血藥濃度整體基數(shù)增加，腦內(nèi)藥物水平一旦達(dá)到一定程度，就會損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)上述癥狀。

綜上所述，兒童急性髓系白血病實施阿糖胞苷沖擊大劑量療法時，患兒一般可耐受，并且也更有助于改善白血病癥狀，然而由于血藥濃度與毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，故大劑量應(yīng)用阿糖胞苷可使腦內(nèi)血藥濃度過大而誘發(fā)相對更為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)受損，因此在臨床上應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡，謹(jǐn)慎應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 胡敏，榮紅.大劑量阿糖胞苷治療急性髓系白血病的遠(yuǎn)期療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，17（2）：197-199.

[2] Ma Y，Chen BB，Xu XP，et al.Therapy-related acute myeloid leukemia in a primary pulmonary leiomyosarcoma patient with skin metastasis[J].Chin J Cancer Res，2011，23（3）：236-238.

[3] Riera L，Marmont F，Toppino D，et al.Core binding factor acute myeloid leukaemia and c-KIT mutations[J].Oncol Rep，2013，5（10）：3892.

[4] 施路寧，高志勛，沈陽.阿糖胞苷治療白血病的不良反應(yīng)及防治[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2011，10（7）：170-172.

[5] Makar G，Al-Zubaidi M，Amar S，et al.Successful large-volume cerebrospinal fluid aspiration for an accidental overdose of intrathecal cytarabine[J].Med Oncol，2013，30（2）：525.

[6] 羅貞.大劑量阿糖胞苷強化治療急性髓性白血病的療效觀察[J].腫瘤藥學(xué)，2011，1（3）：200-202.

[7] Vora A，Goulden N，Wade R，et al.Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease （UKALL 2003）：a randomised controlledtrial[J].Lancet Oncol，2013，14（3）：199-209.

[8] Keane N，F(xiàn)reeman C，Swords R，et al.Elacytarabine：lipid vector technology under investigation in acute myeloid leukemia[J].Expert Rev Hematol，2013，6（1）：9-24.

[9] 毛建平，趙利東，賈韜，等.含大劑量阿糖胞苷方案治療急性髓系白血病療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（3）：87-91.

[10] 劉新民，袁曉梅，張強，等.大劑量阿糖胞苷治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效觀察[J].中國藥房，2012，23（20）：1858-1860.

[11] Kaspers GJ，Zimmermann M，Reinhardt D，et al.Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia： Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study Group[J].J Clin Oncol， 2013，31（5）：599-607.

[12] Krug U，Koschmieder A，Schwammbach D，et al.Feasibility of azacitidine added to standard chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia--a randomised SAL pilot study[J].PLoS One，2012，7（12）：52695.

（收稿日期：2014-06-04）