王維軍　楊華

[摘要]人腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，大多數(shù)屬惡性，預(yù)后差，膠質(zhì)瘤組織大多數(shù)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與其周?chē)ＤX組織邊界不清，手術(shù)很難全切，極易復(fù)發(fā)，術(shù)中使用神經(jīng)導(dǎo)航、B超、功能磁共振及熒光顯色技術(shù)，大大提高了腫瘤切除的徹底程度；術(shù)后聯(lián)合放療、化療、免疫治療、基因治療等多方法聯(lián)合治療，取得長(zhǎng)足進(jìn)步，本文就人腦膠質(zhì)瘤的綜合治療進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]人腦膠質(zhì)瘤；綜合治療；新進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）17-29-03

人腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，大多數(shù)屬惡性，預(yù)后差，5年生存率約25%，其中多形膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤（GBM）僅有3%左右，且中位生存時(shí)間僅12～18個(gè)月，年齡大于60歲的患者更短[1]?？梢?jiàn)其危害性之大，目前腦膠質(zhì)瘤的治療仍是世界公認(rèn)的難題。本文就人腦膠質(zhì)瘤的綜合治療進(jìn)展作一綜述。

1 外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療在腦膠質(zhì)瘤治療中的地位早已肯定，手術(shù)切除徹底程度與患者的生存時(shí)間呈正相關(guān)，是預(yù)后的獨(dú)立因素。其基本原則：最大范圍安全切除腫瘤。即在最大程度保存正常神經(jīng)功能的前提下，最大范圍手術(shù)切除腫瘤病灶。腦膠質(zhì)瘤大多數(shù)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與其周?chē)ＤX組織邊界不清，手術(shù)很難全切。傳統(tǒng)手術(shù)以影像學(xué)（頭顱CT、頭顱MRI等）資料為依據(jù)，肉眼下判斷腫瘤邊界并切除腫瘤，其缺點(diǎn)顯而易見(jiàn)。微創(chuàng)意識(shí)的提高，術(shù)中手術(shù)顯微鏡的使用在很大程度上提高了腫瘤病灶的切除率，降低了手術(shù)對(duì)正常腦組織的損傷。但是顯微鏡的主要缺點(diǎn)是視角小，放大倍數(shù)增加后光度不足，然而神經(jīng)內(nèi)窺鏡的研發(fā)及臨床應(yīng)用，彌補(bǔ)了手術(shù)顯微鏡的不足，雖然較之傳統(tǒng)手術(shù)精準(zhǔn)、微創(chuàng)，但仍難以達(dá)到腫瘤全切的治療目的。

隨著神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的研發(fā)和在神經(jīng)外科領(lǐng)域的應(yīng)用，在術(shù)中可對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行實(shí)時(shí)定位，提高了手術(shù)的精準(zhǔn)度[2]。手術(shù)切除腫瘤的徹底程度關(guān)鍵在于導(dǎo)航的精度，而影響導(dǎo)航精度的因素主要是各種原因引起的腦移位，尤其是腫瘤在大腦半球淺表位置的術(shù)中移位較為明顯[3]，許多學(xué)者在術(shù)中使用B超[4]，解決了術(shù)中腦移位的問(wèn)題，但其缺點(diǎn)是其斷面影像和真實(shí)解剖有一定差異。術(shù)中磁共振的運(yùn)用也可實(shí)時(shí)糾正腦組織移位產(chǎn)生的誤差，明確手術(shù)

所及部位，顯示腫瘤是否完全切除，對(duì)于累及功能區(qū)皮層或功能區(qū)皮層下的腦膠質(zhì)瘤，功能MRI（FMRI）可以在術(shù)前或術(shù)中對(duì)大腦神經(jīng)功能活動(dòng)成像，明確腫瘤與皮層重要功能區(qū)的關(guān)系，使得在術(shù)中盡可能避開(kāi)重要功能區(qū)組織，降低手術(shù)致殘率[5]。針對(duì)功能區(qū)的膠質(zhì)瘤，術(shù)中喚醒麻醉技術(shù)能夠使術(shù)中的患者在清醒狀態(tài)下接受刺激，術(shù)中可以實(shí)時(shí)觀(guān)察患者神經(jīng)功能變化[5-6]，但其缺點(diǎn)是患者易發(fā)生舌后墜，嘔吐誤吸，增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic Acid，5-ALA）熒光顯色技術(shù)，使得腫瘤組織顯色，邊界能清晰顯示，尤其在顯示殘留腫瘤方面更為敏感[6]。該方法明顯提高了術(shù)中對(duì)腫瘤邊界的識(shí)別，提高了腫瘤的切除徹底程度，明顯優(yōu)于普通手術(shù)方法[7-8]。

2 放療

術(shù)后放療是腦膠質(zhì)瘤治療的重要方法之一[9]。正常腦細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)耐受量低，而腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)敏感度低，所以傳統(tǒng)常規(guī)全腦放療其毒副性作用顯而易見(jiàn)。目前多主張采用局部分割放射治療，常規(guī)分割劑量選擇在60Gy[10]，功能區(qū)以及腦深部腫瘤可選用X-刀或γ-刀，并發(fā)癥少[11]。分次伽瑪?shù)吨委熭^單次治療效果明顯，尤其是在重要功能區(qū)特別能顯現(xiàn)[12]。三維適形放療（3D-CRT）可在保護(hù)正常腦組織的同時(shí)進(jìn)一步提高靶區(qū)劑量，從而有效地降低了放射治療的合并癥和提高生存率。3D-CRT是用非共面上的5～9條射線(xiàn)束，從不同角度聚集于靶區(qū)，增加了靶區(qū)的射線(xiàn)劑量，同時(shí)減少了對(duì)周?chē)ＤX組織損害。適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）是三維適形放療的先進(jìn)形式，在靶區(qū)可得到更高射線(xiàn)劑量，而且在靶區(qū)內(nèi)射線(xiàn)劑量更均勻，對(duì)周?chē)ＤX組織損害更小。Pirtoli 等[13]采用該技術(shù)治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤取得較好療效，有效減少了對(duì)正常腦組織放射性損傷。放療同時(shí)應(yīng)及時(shí)給予脫水藥物以緩解放射性水腫反應(yīng)[14]。

3 化療

近幾年來(lái)研究證實(shí)，尤其對(duì)Ⅲ、Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行術(shù)后放療和化療可提高患者生存率。治療腦膠質(zhì)瘤的藥物主要包括：亞硝脲類(lèi)藥物、烷化劑和挽救性藥物。其中最有效的是第二代烷化劑替莫唑胺（TMZ），口服給藥，吸收好，生物利用度高；分子小，具有很好的親脂性，能通過(guò)血腦屏障，在腦脊液中血藥濃度能穩(wěn)定地達(dá)到血漿中濃度的30%～40%；臨床療效好，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的治療[15]。Riina等[16]采用氣囊輔助高選擇動(dòng)脈內(nèi)灌注化療藥物治療膠質(zhì)瘤，效果理想。

4 免疫治療和基因治療

免疫治療是目前膠質(zhì)瘤治療研究的又一新熱點(diǎn)，由于免疫治療可以調(diào)動(dòng)人體自身的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，理論上是最理想的膠質(zhì)瘤治療方法，目前免疫治療策略有以下幾點(diǎn)：（1）抗體及配體介導(dǎo)的免疫治療。（2）以抗原呈遞細(xì)胞（APC）為基礎(chǔ)的免疫治療。外周循環(huán)中的APC細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞。以樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）為基礎(chǔ)的細(xì)胞疫苗研究較多。樹(shù)突狀細(xì)胞具備強(qiáng)大的抗原遞呈功能，能夠初始化及控制相應(yīng)免疫應(yīng)答。孟慶海等[17]的實(shí)驗(yàn)顯示，DC疫苗還可提高荷瘤宿主（大鼠）的細(xì)胞免疫水平，能顯著延長(zhǎng)荷瘤宿主的生存時(shí)間。（3）以效應(yīng)細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療。（4）免疫佐劑為基礎(chǔ)的免疫治療。但目前所有免疫治療方案在臨床實(shí)驗(yàn)中均不能完全清除腫瘤。

基因治療是通過(guò)載體介導(dǎo)方法將外源性遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)染到人體靶細(xì)胞，并使其表達(dá)的達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的一系列治療方法[18-19]。常用基因治療有以下幾類(lèi)：（1）抗血管生成基因治療。（2）轉(zhuǎn)染腫瘤抑制基因。（3） 基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)藥物靶向性治療（自殺基因）。（4）免疫調(diào)節(jié)基因治療。（5）細(xì)胞毒性溶細(xì)胞病毒治療。Kurimoto 等[20]研究證實(shí)對(duì)膠質(zhì)瘤的動(dòng)物模型采用基因治療可以延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的生存期。各種基因治療腦膠質(zhì)瘤的策略都有一定的局限性。如酶L/前體藥物治療體系中各種前體藥物的毒性作用，血腦屏障的阻礙，外源病毒載體在體內(nèi)的排斥反應(yīng)，各種基因在體內(nèi)不能長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)等。endprint

5 其他治療

近來(lái)端粒酶的研究是一個(gè)熱點(diǎn)，通過(guò)使用端粒酶抑制劑抑制端粒酶的活性，使膠質(zhì)瘤細(xì)胞不能有效合成端粒序列，從而使膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生“凋亡”，達(dá)到治愈腫瘤的目的。但人體正常生殖干細(xì)胞、血液干細(xì)胞、腸腔腺上皮細(xì)胞也有一定的端粒酶活性，端粒酶抑制劑的使用對(duì)這些組織有何影響，尚需進(jìn)一步的深入研究。干細(xì)胞治療也是膠質(zhì)瘤治療的又一研究熱點(diǎn)，Choi等[21]采用人脂肪組織分化的干細(xì)胞治療腦干膠質(zhì)瘤，結(jié)果安全有效。Li等[22]將骨髓基質(zhì)細(xì)胞與基因結(jié)合后注入腫瘤內(nèi)，也獲得良好的治療效果。關(guān)于膠質(zhì)瘤與神經(jīng)叢素A1（plexinA1）的研究近年逐漸增多，神經(jīng)叢素A1是神經(jīng)叢素（Plexins）跨膜蛋白家族中的一個(gè)亞型，是一個(gè)具有多向潛在功能的跨膜蛋白，在胚胎發(fā)生、心血管生成、神經(jīng)系統(tǒng)形成和免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[23-26]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，plexinA1與多種腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤血管的增生有密切的聯(lián)系，趙向陽(yáng)等[27]在胃癌中的研究發(fā)現(xiàn)胃癌中plexinA1的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67和第Ⅷ因子微血管密度呈正相關(guān)，說(shuō)明PlexinA1在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)腫瘤新生血管方面發(fā)揮重要作用。Nina等[28]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)plexinA1作為Sema6D的受體可與VEGF（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）受體VEGF-R2形成復(fù)合物，從而抑制VEGF-R2介導(dǎo)腫瘤血管的增生。所以，plexinA1的存在可能對(duì)惡性腫瘤起到一個(gè)促進(jìn)細(xì)胞增殖，并抑制細(xì)胞凋亡的作用。神經(jīng)叢素A1關(guān)于膠質(zhì)瘤的研究不斷深入，可能給膠質(zhì)瘤的治療帶來(lái)新的希望。

綜上所述，術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、B超、功能磁共振及熒光顯色技術(shù)等多種方法的聯(lián)合應(yīng)用，可以提高腫瘤的切除程度，也是現(xiàn)階段手術(shù)治療的最終目標(biāo)。術(shù)后膠質(zhì)瘤的綜合治療是未來(lái)的發(fā)展方向，包括放、化療，尤其是免疫治療、基因治療以及端粒酶、干細(xì)胞研究的深入，給膠質(zhì)瘤的徹底治愈帶來(lái)了新的希望。

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（收稿日期：2014-04-03）endprint