呂淑娟　唐安洲

[摘要]肝病的危害，尤其是肝炎的流行以及肝癌的高死亡率已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外共同關(guān)注的重要衛(wèi)生問(wèn)題之一，由于缺乏理想的動(dòng)物模型，某些肝炎及肝癌目前尚未清楚其發(fā)病的生理學(xué)機(jī)制，為了尋找有效的防治方法，建立合適的動(dòng)物模型顯得極其重要。樹(shù)鼩在醫(yī)學(xué)研究中的價(jià)值近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，人們利用樹(shù)鼩成功建立了多種肝臟疾病的動(dòng)物模型，多數(shù)研究集中在人類(lèi)病毒性肝炎及肝癌方面。本文主要介紹肝臟疾病樹(shù)鼩動(dòng)物模型的國(guó)內(nèi)外新進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]樹(shù)鼩；肝臟疾??；動(dòng)物模型

[中圖分類(lèi)號(hào)] R-332 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）17-32-04

[Abstract] Hepatopathy damage， especially the popular of hepatitis and high-mortality of liver cancer has become one of the major health issues of common concern at home and abroad， due to the lack of ideal animal model， pathophysiological mechanisms of some hepatitis and liver cancer was not yet clear， establishing an appropriate animal mode should be extremely important in order to find effective prevention methods. The value of medical research of tree shrew had been payed more and more attention in recent years. Researches found that people established a variety of animal models with liver disease successfully by using the tree shrew， most research had focused on aspects of human viral hepatitis and liver cancer. This paper described a new progress of animal model with liver disease by tree shrews.

[Key words] Tree shrews； Liver disease； Animal models

肝臟疾病是危害人類(lèi)健康的重要疾病，包括病毒性肝炎、肝硬化、肝癌、脂肪肝等，目前尚無(wú)理想的治療方法。甲型肝炎、乙型肝炎雖有疫苗，但不能忽視未來(lái)由于病毒變異帶來(lái)的威脅。丙型肝炎目前尚未發(fā)現(xiàn)非常有效的疫苗，且丙型肝炎的病理學(xué)機(jī)制也尚未完全清晰。針對(duì)肝臟疾病的研究以及藥物研發(fā)仍有賴(lài)于良好的動(dòng)物模型，非人靈長(zhǎng)類(lèi)猩猩、猴等與人親緣相近，但用作動(dòng)物模型具有個(gè)體大、難操作、繁殖慢、資源有限、研究周期長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴等不足，為尋找良好的、簡(jiǎn)便的、實(shí)用的肝臟疾病動(dòng)物模型，有眾多學(xué)者把目光關(guān)注到樹(shù)鼩。

樹(shù)鼩（Tupaia belangeri）是一種生長(zhǎng)于熱帶及亞熱帶地區(qū)的小型動(dòng)物，屬靈長(zhǎng)目、原猴亞目（狐猴亞目）、樹(shù)鼩科，也有學(xué)者認(rèn)為屬靈長(zhǎng)目與食蟲(chóng)目之間的獨(dú)立階元——攀鼩目，樹(shù)鼩在生物學(xué)分類(lèi)上比大、小鼠、土撥鼠等常用嚙齒目實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更接近人類(lèi)，新陳代謝比犬、鼠等動(dòng)物更接近于人類(lèi)，在我國(guó)主要分布于云南、廣西等西南部省區(qū)，具有個(gè)體小、易

操作、繁殖快、研究周期短、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，研究表明，樹(shù)鼩能被多種與人類(lèi)疾病有關(guān)的病毒感染。由于這些特點(diǎn)，樹(shù)鼩在醫(yī)學(xué)研究中的價(jià)值近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注，已被應(yīng)用于醫(yī)藥生物學(xué)研究的諸多領(lǐng)域。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)樹(shù)鼩在人類(lèi)肝臟疾病動(dòng)物模型的研究進(jìn)行綜述，以期為今后的深入研究及應(yīng)用提供依據(jù)。

1 人類(lèi)病毒性肝炎樹(shù)鼩模型

1.1 甲型肝炎樹(shù)鼩模型

甲型肝炎是由甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus，HAV）引起的以肝臟炎癥病變?yōu)橹鞯膫魅静?，主要的臨床表現(xiàn)為急性感染，狨猴是甲型肝炎較常用的動(dòng)物模型。與狨猴比較，作為低等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的樹(shù)鼩，具有個(gè)子小、數(shù)量多、繁殖快的優(yōu)點(diǎn)。所以，作為甲型肝炎的動(dòng)物模型，樹(shù)鼩有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。

詹美云等[1]對(duì)甲型肝炎病毒感染樹(shù)鼩進(jìn)行了初步的研究，以9只成年樹(shù)鼩為研究對(duì)象，口服0.5%甲肝病毒陽(yáng)性患者新鮮大便濾液0.5mL，感染后3～13d的動(dòng)物糞便中可測(cè)出甲型肝炎抗原，排毒持續(xù)15～21d；部分樹(shù)鼩感染后15～45d出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，食欲減退；感染2～16周的樹(shù)鼩血清中可測(cè)出HAV抗體，滴度1︰40～1︰640，抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率78%。感染樹(shù)鼩肝出現(xiàn)不同程度的充血、水腫、顆粒以及脂肪性變和枯否氏細(xì)胞增生等現(xiàn)象。通過(guò)該實(shí)驗(yàn)可以初步說(shuō)明，樹(shù)鼩能被人類(lèi)甲型肝炎病毒感染，有可能取代狨猴、黑猩猩、紅面猴成為研究人類(lèi)HAV的較為理想的動(dòng)物模型。

1.2 乙型肝炎樹(shù)鼩模型

各種肝病的發(fā)生與乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）的慢性感染有著密切關(guān)系，因此，建立乙肝動(dòng)物模型顯得極為重要，國(guó)內(nèi)外以樹(shù)鼩為研究對(duì)象進(jìn)行了不少的嘗試并取得了一定的結(jié)果。

蘇建家等[2]以53只樹(shù)鼩為研究對(duì)象，靜脈注射乙肝病毒陽(yáng)性患者血清，其中發(fā)現(xiàn)有45只樹(shù)鼩（84.9%）的血清和肝組織出現(xiàn)HBV標(biāo)記物，血清學(xué)、免疫組織化學(xué)、分子雜交以及電鏡檢查等技術(shù)檢測(cè)可見(jiàn)，在接種了人HBV的樹(shù)鼩的血清中檢測(cè)出HBsAg及Dane顆粒，肝細(xì)胞中也檢測(cè)出HBsAg，HBeAg及HBV-DNA，以上結(jié)果均可表明樹(shù)鼩可以感染人HBV，有望成為乙肝動(dòng)物模型。Wang等[3]將不同乙肝患者血清單一或混合地接種于77只1～3日齡幼兒樹(shù)鼩和49只2周～1歲成人樹(shù)鼩，利用血清學(xué)、免疫組化、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法、分子雜交以及電鏡檢查等技術(shù)檢測(cè)HBV標(biāo)志物，新生兒組中有6只（7.8%）被確診為乙肝病毒感染超過(guò)72周，7只持續(xù)性感染，而成人組幾乎無(wú)持續(xù)性感染，證實(shí)新生兒樹(shù)鼩較成人樹(shù)鼩易感人HBV。Yan等[4]不僅證實(shí)樹(shù)鼩可以感染人HBV， 同時(shí)利用Southern blot法檢測(cè)出HBV-DNA復(fù)制中間體，提示HBV能在樹(shù)鼩連續(xù)傳代感染。Walter等[5] 以人HBV作用于樹(shù)鼩原代肝臟細(xì)胞，在細(xì)胞上清液中檢測(cè)出HBsAg。用人陽(yáng)性乙肝病毒接種樹(shù)鼩，接種2～3周后可在樹(shù)鼩血清中檢測(cè)到逐漸增多的表面抗體和E抗體，說(shuō)明樹(shù)鼩的確對(duì)人HBV易感。王學(xué)軍[6]通過(guò)肝臟原位兩步灌注法分離PTH并對(duì)其凍存方法進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞生產(chǎn)基于慢病毒包裝系統(tǒng)的乙型肝炎病毒假病毒并考察其感染的種屬和組織特異性，包裝的乙型肝炎病毒假病毒具有與HBV真病毒類(lèi)似的感染種屬和組織特異性，該模型的建立對(duì)深化HBV進(jìn)入肝細(xì)胞機(jī)制的研究具有重要意義。endprint

1.3 丙型肝炎樹(shù)鼩模型

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染容易導(dǎo)致肝硬化，嚴(yán)重者可發(fā)生肝癌。未來(lái)與HCV感染相關(guān)的死亡率將繼續(xù)增加，對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)樹(shù)鼩是否能夠感染人的HCV做了很多嘗試，并取得一定的成果。

付喜花等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)樹(shù)鼩可以感染人HCV。閔峰[9]以樹(shù)鼩為研究對(duì)象，分離出肝細(xì)胞，并用HCV RNA陽(yáng)性血清直接作用于原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞，利用RT-PCR法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)或培養(yǎng)上清，發(fā)現(xiàn)在感染后3～5d，細(xì)胞內(nèi)可檢出HCV正負(fù)鏈RNA。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，細(xì)胞內(nèi)有HCVNS3、NS5特異性抗原表達(dá)。證實(shí)了HCV在體外確實(shí)能感染原代培養(yǎng)的樹(shù)鼩肝細(xì)胞，并在其細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。趙西平等[10] 將HCV RNA 陽(yáng)性血清加入原代樹(shù)鼩肝細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，并用感染后細(xì)胞培養(yǎng)上清液加入新制備的肝細(xì)胞中進(jìn)行傳代感染，利用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)被感染肝細(xì)胞正、負(fù)鏈HCV RNA以及培養(yǎng)上清液中包裝后HCV RNA，同時(shí)對(duì)感染前后病毒準(zhǔn)種變化進(jìn)行分析，結(jié)果在細(xì)胞培養(yǎng)上清液中檢出HCV RNA，提示樹(shù)鼩肝細(xì)胞體外可支持HCV復(fù)制。Xu等[11]以樹(shù)鼩為研究對(duì)象，對(duì)其分別接種4種HCV基因型（1b，2c，3b和6） 的人血清和HCV轉(zhuǎn)染細(xì)胞的培養(yǎng)上清液。接種前后測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），HCV RNA水平和動(dòng)物病毒載量。結(jié)果顯示只要接種單一基因型的HCV含量足夠高，同時(shí)在非免疫抑制狀態(tài)下成年樹(shù)鼩即可有效感染人HCV或轉(zhuǎn)染細(xì)胞的培養(yǎng)上清中HCV。Tong等[12]報(bào)道CD81，SR-BI，Claudin-1和OCLN等分子可介導(dǎo)HCV感染樹(shù)鼩肝細(xì)胞。Tian等[13] 對(duì)樹(shù)鼩肝細(xì)胞CD81與HCV包膜上的糖蛋白E2的相互作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， 由于樹(shù)鼩CD81 LEL中的第六號(hào)氨基酸殘基與人類(lèi)不同，發(fā)生了改變，使得樹(shù)鼩CD81與HCVE2的相互作用明顯的降低了。

1.4 丁型肝炎樹(shù)鼩模型

丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒（Hepatitis D virus，HDV）與乙肝病毒等嗜肝DNA病毒共同引起的傳染病。丁肝病毒要依賴(lài)于乙肝等DNA病毒的輔助才能進(jìn)行復(fù)制，因此易造成 HDV與HBV的重疊感染，重疊感染后可加重肝損害，且極易發(fā)展為慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化和重型肝炎危害人類(lèi)生命。丁肝病毒感染模型的建立必須以乙肝感染為基礎(chǔ)進(jìn)行研究。

吳煒強(qiáng)等[14]以樹(shù)鼩為研究對(duì)象，接種HDV/ HBV陽(yáng)性血清后1周，利用免疫組化技術(shù)，檢測(cè)樹(shù)鼩肝組織中的HDAg，HBsAg，同時(shí)采用原位雜交方法對(duì)部分樹(shù)鼩肝內(nèi)HDV RNA進(jìn)行檢側(cè)。結(jié)果顯示HDAg在肝內(nèi)主要定位于肝細(xì)胞；部分實(shí)驗(yàn)樹(shù)鼩肝組織細(xì)胞漿或細(xì)胞核HDV RNA顯陽(yáng)性。提示樹(shù)鼩可被人HDV感染，成為丁型肝炎研究的動(dòng)物模型。Li等[15]以HDV/HBV陽(yáng)性血清感染樹(shù)鼩，研究丁型肝炎發(fā)病的機(jī)制，為藥物篩選提供了基礎(chǔ)。在感染HBV的基礎(chǔ)上，將人HDV和HBV陽(yáng)性血清以同時(shí)感染和重疊感染兩種方式接種于成年樹(shù)鼩，進(jìn)行了HDV感染的研究。實(shí)驗(yàn)還進(jìn)一步證實(shí)了人工傳代感染HDV可在樹(shù)鼩間實(shí)現(xiàn)。肝組織病理學(xué)觀察可見(jiàn)，將HDV感染樹(shù)鼩后，引起肝臟類(lèi)似肝炎的病理變化，不同的病理類(lèi)型均可呈現(xiàn)，但較易形成慢性發(fā)病過(guò)程。HBsAg、HDAg和抗-HD陽(yáng)性可在大部分樹(shù)鼩血清中檢測(cè)出。以上結(jié)果均提示樹(shù)鼩可作為慢性HDV感染的動(dòng)物模型。

1.5 戊型肝炎樹(shù)鼩模型

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）引起，如今已成為世界廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。該病較多發(fā)生在在非洲、拉丁美洲和亞洲中許多衛(wèi)生條件較差的發(fā)展中國(guó)家，但在日本、英國(guó)、美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家也有流行，患病人數(shù)竟達(dá)近百萬(wàn)人[16]。

蔣雷等[17]從豬群中分離、鑒定HEV，經(jīng)靜脈注射途徑感染樹(shù)鼩，采集糞便、血液以及器官組織，應(yīng)用巢式RT-PCR檢測(cè)樹(shù)鼩感染情況，觀察感染后樹(shù)鼩各器官組織病理學(xué)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，感染7d后血液、糞便、肝臟、小腸等樣品可檢測(cè)出 HEV RNA，病毒血癥持續(xù)約2周。組織病理學(xué)觀察結(jié)果，人工感染HEV的樹(shù)鼩肝臟可見(jiàn)靜脈竇淤血、多發(fā)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、庫(kù)普弗細(xì)胞增多等病變。研究結(jié)果表明樹(shù)鼩對(duì)HEV具有易感性，感染后肝臟出現(xiàn)病毒性肝炎的病理學(xué)變化。

2 肝癌樹(shù)鼩模型

肝癌是全球常見(jiàn)的癌癥。近年來(lái)，在樹(shù)鼩是否可作為肝癌動(dòng)物模型方面，國(guó)內(nèi)外的研究工作者作過(guò)十分有益的嘗試，同時(shí)取得了相當(dāng)不錯(cuò)的成果。Yan等[18]以成功建立樹(shù)鼩感染人類(lèi)HBV動(dòng)物模型為基礎(chǔ)，研究HBV和黃曲霉毒素B1（AFB 1）在肝腫瘤形成中的作用。結(jié)果表明，同時(shí)感染HBV和暴露于AFB 1中的肝癌發(fā)生率（52.94%）明顯高于單純感染HBV（11.11%）或單純暴露于AFB 1中（12.50%）首次在動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)AFB1和HBV在HCC形成過(guò)程中有協(xié)同作用。陳曉燕[19]應(yīng)用雙向凝膠電泳和基質(zhì)輔助激光解吸飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)同一動(dòng)物自身的癌發(fā)生前、后的肝癌組織及未經(jīng)AFB1處理的對(duì)照組動(dòng)物肝組織進(jìn)行了相互比較。探討AFB1與HBV同時(shí)作用樹(shù)鼩誘發(fā)肝癌生長(zhǎng)不同階段的蛋白質(zhì)表達(dá)譜的改變，篩查出在這兩個(gè)因素共同誘發(fā)的肝癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)分子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AFB1與HBV共同誘發(fā)的樹(shù)鼩肝癌發(fā)生發(fā)展不同階段存在明顯的差異性蛋白表達(dá)譜。秦雪[20]對(duì)AFB1誘發(fā)的樹(shù)鼩肝癌發(fā)展不同階段的蛋白質(zhì)表達(dá)譜的改變進(jìn)行比較，篩選出在AFB1 誘發(fā)的肝癌發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子。發(fā)現(xiàn)在AFB1誘發(fā)的樹(shù)鼩肝癌發(fā)生發(fā)展的不同階段存在明顯的差異性蛋白表達(dá)譜。為找出肝癌關(guān)鍵蛋白、闡釋肝癌發(fā)生機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。岳惠芬等[21]通過(guò)構(gòu)建帶HBx的pcDNA3.1的真核表達(dá)基因的載體，以脂質(zhì)體2000包被之。以微量注射器將此復(fù)合物注入雄性樹(shù)鼩睪丸曲細(xì)精管組織中。探討以精原干細(xì)胞介導(dǎo)X基因的轉(zhuǎn)移，建立帶HBx基因的樹(shù)鼩轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。發(fā)現(xiàn)能成功建立帶HBx基因的樹(shù)鼩轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，這一成果將有助于HBV生活周期中各個(gè)環(huán)節(jié)的研究，為HBV 的感染、肝細(xì)胞癌變的發(fā)生等致病機(jī)制的研究提供依據(jù)。使得進(jìn)一步研究繼續(xù)傳代產(chǎn)生HBx基因在肝細(xì)胞表達(dá)的樹(shù)鼩動(dòng)物模型提供可能。Yue等[22]??通過(guò)AFB1誘發(fā)6只樹(shù)鼩產(chǎn)生肝癌，評(píng)估過(guò)氧化物酶Ⅱ（PrxⅡ）的mRNA和蛋白表達(dá)在肝細(xì)胞癌發(fā)生過(guò)程中的作用及其意義。結(jié)果表明PrxⅡ可能在肝癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用，并可能被用來(lái)作為肝癌??的預(yù)防和治療的分子靶標(biāo)。Li等[23]以樹(shù)鼩為研究對(duì)象，在AFB1誘發(fā)樹(shù)鼩肝癌的基礎(chǔ)上，采用cDNA微陣列技術(shù)，對(duì)肝癌發(fā)生過(guò)程中的基因表達(dá)進(jìn)行動(dòng)態(tài)的分析。歸類(lèi)觀察到的基因，篩選目的基因的和分析差異表達(dá)基因，為探明肝癌發(fā)生的機(jī)制提供依據(jù)。Li等[24]以上述研究為基礎(chǔ)，采用RT-PCR和Western blot技術(shù)，對(duì)過(guò)氧化物酶PrxII在樹(shù)鼩肝癌組織中過(guò)表達(dá)進(jìn)行更深入的研究，發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶PrxII將在肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。endprint

3 展望

綜上所述，人們利用樹(shù)鼩建立了多種肝臟疾病的動(dòng)物模型，多數(shù)研究集中在人類(lèi)病毒性肝炎及肝癌方面，肝硬化方面偏少，一般而言，肝炎 、肝硬化、肝癌間有著非常密切的關(guān)系，一般我們較常見(jiàn)的肝硬化大多數(shù)都是從乙型肝炎發(fā)展而來(lái)，而肝硬化當(dāng)中，有的經(jīng)過(guò)時(shí)間的演變則可發(fā)展成肝癌，因而樹(shù)鼩肝硬化模型值得探索。此外，多數(shù)研究多采用樹(shù)鼩整體進(jìn)行研究，采用樹(shù)鼩肝細(xì)胞作為體外模型的偏少，因而樹(shù)鼩肝細(xì)胞模型同樣值得探索，這也會(huì)進(jìn)一步為肝臟疾病發(fā)病機(jī)制的研究和治療藥物的篩選提供平臺(tái)。

近年來(lái)，樹(shù)鼩作為一種新型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，正日益受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。樹(shù)鼩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化方面的研究在一些國(guó)家已經(jīng)正式開(kāi)展，同時(shí)取得了不錯(cuò)的成果。在我國(guó)，昆明醫(yī)學(xué)院經(jīng)過(guò)多年的努力，在2010年10月完成了“實(shí)驗(yàn)樹(shù)鼩云南省地方標(biāo)準(zhǔn)”的研究和編制工作，使得我國(guó)實(shí)驗(yàn)樹(shù)鼩標(biāo)準(zhǔn)化成為可能。另外，廣西醫(yī)科大學(xué)也在進(jìn)行廣西野生樹(shù)鼩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化的探索。在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，我們可以想象得到樹(shù)鼩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化后將在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究領(lǐng)域發(fā)揮著怎樣重要的作用?；跇?shù)鼩的獨(dú)特性，用作疾病模型不僅是在肝病研究，還是在其他疾病的研究方面也將具有廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2014-07-09）endprint