宋建平

宮頸癌是1種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，主要的治療方法為手術(shù)和放療，早期多采用手術(shù)治療，中、晚期以放射治療居多。近年來(lái)，隨著新輔助化療及生物治療在臨床上的應(yīng)用，宮頸癌的臨床療效及生存率得到較大的提高[1]。2000年1月2008年6月我院收治168例晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分為2組，分別采用新輔助化療聯(lián)合瘤內(nèi)注射力爾凡和新輔助化療治療，觀察2組治療晚期宮頸癌的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2000年1月至2008年6月在我院就診的168例晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各84例，2組患者均符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟( FIGO )臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[2]。觀察組Ⅱ b期46例(54.8%)，中位年齡49歲；Ⅲ期33例(40.2%)，其中Ⅲa期23例，Ⅲb期10例，中位年齡46歲；Ⅳa期5例(6.0%)，中位年齡53歲。對(duì)照組Ⅱ b期48例(54.8%)，中位年齡50歲；Ⅲ期30例(40.2%)，其中Ⅲa期21例，Ⅲb期9例，中位年齡45歲；Ⅳa期6例(6.0%)，中位年齡54歲。2組患者病情差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均無(wú)化療藥物及力爾凡禁忌證。

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用卡鉑新輔助化療治療。治療前肝、腎功能檢查，心電圖、心肺功能檢查均正常，WBC> 4×109/L，PLT>100×109/L。術(shù)前化療均于局部麻醉下腹壁，切開(kāi)腹壁剝離腹膜外脂肪，充分顯露腹壁下動(dòng)脈，沿該動(dòng)脈將導(dǎo)管插入深約24 cm的腹主動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈、髂總動(dòng)脈交匯處，確定導(dǎo)管經(jīng)過(guò)髂外動(dòng)脈后雙重結(jié)扎血管和導(dǎo)管，用抗凝藥封管。導(dǎo)管保留至化療2個(gè)療程結(jié)束后拔出，化療時(shí)將藥物緩慢注入導(dǎo)管。注藥前先用壓脈帶阻斷雙大腿根部的股動(dòng)脈血流，阻斷20～30 min，有助于藥物充分進(jìn)入髂內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)，注藥后栓塞子宮動(dòng)脈，并用抗凝藥物封管。化療方案為卡鉑400 mg/m2，4周1次；絲裂霉素C(MMC)10 mg /m2，每周1次；長(zhǎng)春新堿(VCR)1 mg /m2，每周1次；1個(gè)月為1個(gè)療程，共化療2個(gè)療程，療程間隔10～15 d。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上每天給予瘤體局部注射力爾凡5 mg，1個(gè)月為1個(gè)療程，共化療2個(gè)療程?；熃Y(jié)束后2周行宮頸癌根治術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理檢查結(jié)果如切緣有癌或深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則給予鞏固化療或放療。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)[2]，腫瘤消退標(biāo)準(zhǔn)： 完全緩解(CR)為腫瘤全部消失；部分緩解(PR)為腫瘤縮小>50%；好轉(zhuǎn)(MR)為腫瘤縮小25%～50%；穩(wěn)定(SD)為腫瘤縮小或增大≤25%，且不出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展(PD)為腫瘤增大>25%或治療期間出現(xiàn)新病灶。有效為CR+PR+MR，無(wú)效SD+PD。毒副作用參考WHO的抗癌藥物急性、亞急性毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，分為5度：0度為無(wú)反應(yīng)、Ⅰ度為輕度反應(yīng)、Ⅱ度為中度可耐受、Ⅲ度為中度無(wú)法耐受、Ⅳ度為嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用卡方χ2檢驗(yàn)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 2組腫瘤消退情況

觀察組Ⅱb期、Ⅲ期有效率分別為87.0%、84.8%，均相應(yīng)地高于對(duì)照組68.8%、63.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.488，P=0.020；χ2=8.839，P=0.040)，Ⅳa期患者例數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。觀察組Ⅱb期～Ⅳa期總有效率為84.5%(71/84)，對(duì)照組為64.3%(54/84)，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.033，P=0.000)。見(jiàn)表1。

表1 2組腫瘤消退情況/例

2.2 化療不良反應(yīng)

觀察組主要為胃腸道反應(yīng)(食欲下降、惡心)、骨髓抑制(白細(xì)胞、血小板下降)、發(fā)熱。其中骨髓抑制12例(14.3%)中11例Ⅰ度，1例Ⅱ度；胃腸道反應(yīng)40例(47.6%)，均為Ⅰ度；脫發(fā)30例(35.7%)中27例Ⅰ度，3例Ⅱ度；神經(jīng)毒性1例(1.2%)為Ⅰ度；發(fā)熱35例(41.7%)均為Ⅰ度。對(duì)照組主要為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，其中骨髓抑制24例(28.6%)中18例Ⅰ度，4例Ⅱ度，2例Ⅲ度；胃腸道反應(yīng)43(51.2%)中30例Ⅰ度，10例Ⅱ度，3例Ⅲ度；脫發(fā)49(58.3%)，其中45例Ⅰ度，4例Ⅱ度；神經(jīng)毒性5例(6.0%)，其中4例Ⅰ度，1例Ⅱ度。骨髓抑制患者均經(jīng)G-CSF、促血小板生成因子處理后好轉(zhuǎn)；絕大部分有胃腸道反應(yīng)的患者經(jīng)自行調(diào)整飲食緩解；脫發(fā)患者不做處理，2～3個(gè)月后逐漸恢復(fù)；神經(jīng)毒性患者對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。所有患者均無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及因化療致死現(xiàn)象發(fā)生。

2.3 手術(shù)情況及病理

2組患者均于化療2周后行宮頸癌根治術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。觀察組2例、對(duì)照組1例保留一側(cè)卵巢并行卵巢懸吊術(shù)，手術(shù)過(guò)程較順利。觀察組2例、對(duì)照組8例術(shù)后病理檢查見(jiàn)陰道切緣癌組織浸潤(rùn)，手術(shù)切除率分別為97.6%(82/84)、90.5%(76/84)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.828，P=0.040)；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移觀察組1例、對(duì)照組8例，轉(zhuǎn)移率分別為1.2%(1/84)、8.3%(7/84)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.725，P=0.030)。

2.4 2組患者5年生存率情況

觀察組Ⅱ b期患者5年生存率為87.0%(40/46)，對(duì)照組為75.0%(36/48)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.169，P=0.141)；觀察組Ⅲ期患者5年生存率為75.8%(25/33)，對(duì)照組為66.7%(20/30)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.636，P=0.425)；觀察組1例Ⅳa期患者存活5年2個(gè)月，對(duì)照組Ⅳa期患者存活期均低于4年。

3 討論

3.1 卡鉑新輔助化療聯(lián)合瘤內(nèi)注射力爾凡治療晚期宮頸癌臨床療效

一直以來(lái)，晚期宮頸癌的治療方法以放療為主。上世紀(jì)80年代，有學(xué)者開(kāi)始采用新輔助化療(NACT)治療晚期宮頸癌，取得了良好的效果。以順鉑為基礎(chǔ)的NACT聯(lián)合放療或手術(shù)治療宮頸癌，明顯提高了腫瘤緩解率及患者的生存率，其明顯優(yōu)勢(shì)已有許多臨床研究證實(shí)[4-5]。因此，近年來(lái)有研究者采用以順鉑為基礎(chǔ)的NACT聯(lián)合放療治療晚期和局部巨大宮頸癌，5年生存率較單純放療提高了12%；采用NACT聯(lián)合子宮廣泛切除術(shù)治療，5年生存率較單純放療提高了15%[6-7]?？ㄣK的抗腫瘤活性及組織分布與順鉑相似，但其不良反應(yīng)較小。據(jù)報(bào)道，采用卡鉑新輔助動(dòng)脈化療聯(lián)合放療或?qū)m頸癌根治術(shù)，可提高近期緩解率，因此指出以卡鉑為基礎(chǔ)的動(dòng)脈化療聯(lián)合根治術(shù)是治療局部晚期尤其Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌的1種較好的治療方法[8]。隨著人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)的加深，生物治療在腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)展較快，目前已成為繼手術(shù)、放療、化療之后的重要治療方法，其可聯(lián)合其他療法治療宮頸癌，具有較好的增效減毒功效。目前生物治療應(yīng)用最廣的是力爾凡，其是由溶血性鏈球菌株經(jīng)深層發(fā)酵提煉而成，含有α-甘露聚糖多肽類(lèi)物質(zhì)和高溶血性鏈球菌素S復(fù)含物(SLS)，可抑制多種癌細(xì)胞的增殖，直接作用于癌細(xì)胞的染色體，使之?dāng)嗔眩瑥亩茐陌┘?xì)胞DNA；可激活P53基因，提高癌細(xì)胞DNA-甲基化酶活性及抑制DNA-聚合酶活性來(lái)促使癌細(xì)胞凋亡。另外力爾凡還可明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，活化T-細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞，誘導(dǎo)分泌INF，IL-2和腫瘤壞死因子等間接抑制癌細(xì)胞增殖[9]。

由于晚期子宮頸癌患者免疫功能低下，T-細(xì)胞亞群比例失調(diào)，而化療進(jìn)一步降低了患者機(jī)體免疫功能，從而易導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。同時(shí)晚期子宮頸癌瘤體較大，瘤體內(nèi)部供氧不足，單純NACT的療效并不能令人滿意。因此如何盡快縮小腫瘤體積，改善宮旁浸潤(rùn)程度，降低分期至可手術(shù)的期別，以提高手術(shù)切除率，消滅微轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量尤為重要。力爾凡通常的給藥途徑是經(jīng)皮或肌肉注射，進(jìn)入血循環(huán)后激活全身免疫系統(tǒng)而發(fā)揮作用。由于腫瘤的治療需要大量活化免疫細(xì)胞，但經(jīng)皮或肌肉注射激活的免疫細(xì)胞分布于全身，腫瘤局部的數(shù)量明顯不足以清除大的瘤體，且力爾凡半衰期短，血中有效藥物濃度維持時(shí)間較短，如增加藥物劑量則不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦增加。本研究采用以卡鉑為基礎(chǔ)的動(dòng)脈化療聯(lián)合瘤內(nèi)注射力爾凡治療晚期宮頸癌，一方面通過(guò)力爾凡降低化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，另一方面是在瘤體內(nèi)局部給藥，藥物可直接作用于腫瘤細(xì)胞，因此可發(fā)揮2種治療方法的優(yōu)勢(shì)及協(xié)同作用以最大限度地提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率及Ⅱb期、Ⅲ期的有效率較對(duì)照組明顯提高，提示瘤內(nèi)局部注射力爾凡可加快殺滅瘤體內(nèi)癌細(xì)胞，提高腫瘤的完全緩解率，有利于手術(shù)順利進(jìn)行，提高了手術(shù)切除率及降低了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率，一定程度提高了患者5年生存期率。由于Ⅳa期病例較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，因此卡鉑為基礎(chǔ)的動(dòng)脈化療聯(lián)合瘤內(nèi)注射力爾凡治療Ⅳa期宮頸癌需待大樣本進(jìn)行研究探討其臨床療效。

3.2 卡鉑新輔助化療聯(lián)合瘤內(nèi)注射力爾凡治療晚期宮頸癌的不良反應(yīng)

力爾凡具有保護(hù)骨髓系統(tǒng)的作用，能有效降低化療藥物對(duì)白細(xì)胞和血小板的殺傷作用，同時(shí)通過(guò)刺激骨髓造血干細(xì)胞的增殖與釋放，提高外周血白細(xì)胞、血小板的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組骨髓抑制不良反應(yīng)病例較對(duì)照組少且分度較低，證實(shí)了力爾凡對(duì)骨髓系統(tǒng)具有保護(hù)作用，同時(shí)一定程度減少了化療導(dǎo)致的脫發(fā)、神經(jīng)毒性等發(fā)生。但由于力爾凡通過(guò)激活患者的抗癌體系以達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的作用，而抗癌體系被激活及有效啟動(dòng)時(shí)均會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體發(fā)熱。因此本研究觀察組有41.7%患者出現(xiàn)3～5天一過(guò)性發(fā)熱現(xiàn)象，體溫約39 ℃，且在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，療效較佳的患者中發(fā)熱患者占絕大多數(shù)，而不發(fā)熱患者僅占20%，提示發(fā)熱反應(yīng)與療效存在密切關(guān)系。力爾凡的發(fā)熱一般為一過(guò)性發(fā)熱，無(wú)需特殊處理。

綜上所述，卡鉑新輔助化療聯(lián)合瘤內(nèi)注射力爾凡治療晚期宮頸癌，可明顯提高腫瘤消退率，提高手術(shù)切除率，同時(shí)降低不良反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移率，提高了患者遠(yuǎn)期生存率，值得臨床推廣。

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