梁曉麓 郭 智

真菌性敗血癥是指真菌病原菌侵入血液循環(huán)或組織內(nèi)生長繁殖，產(chǎn)生毒素引起高熱或寒戰(zhàn)等癥狀，并導致組織損傷及炎癥反應的疾病?；熓侵委煇盒匝翰∽钣行У姆椒╗1]，一些劑量偏大的化療會導致患者粒細胞重度缺乏，出現(xiàn)免疫功能低下，惡性血液病患者本身也容易合并各種感染[2]，加上廣譜抗生素的應用等宿主因素會導致一部分患者合并真菌性敗血癥[3]，真菌性敗血癥治療難度極大，極易導致早期死亡，本研究回顧分析北京軍區(qū)總醫(yī)院2011年1月以來收治的惡性血液病化療后并發(fā)真菌性敗血癥的情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科于2011年1月至2013年1月共收治180例惡性血液病患者，其中男性102例，女性78例，年齡7～78歲，中位年齡33.8歲。惡性血液病按照FIB分型分為：急性髓系白血病(AML)95例，其中M1型15例，M2型38例，M3型8例，M4型11例，M5型17例，M6型5例，M7型1例；急性淋巴細胞白血病(ALL)21例，其中B細胞型14例，T細胞型7例；淋巴瘤(ML)40例，其中霍奇金淋巴瘤(HL) 6例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)34例；多發(fā)性骨髓瘤(MM)14例；巨球蛋白血癥(WM)4例；噬血細胞綜合征4例(HPS)；惡性組織細胞病(MH)2例。

1.2 易感因素

全部患者均具有1種或多種易感因素，惡性腫瘤患者180例(100%)，化療后出現(xiàn)粒細胞缺乏150例(83%)，有深靜脈置管120例(67%)，有使用廣譜抗菌藥物史102例(57%)，有使用皮質類固醇激素史91例(51%)。統(tǒng)計全部患者超過一半具備上述所有5種易感因素。

1.3 微生物證據(jù)

全部患者化療中或化療后出現(xiàn)發(fā)熱經(jīng)驗性給予抗生素抗感染治療，同時積極查找感染灶及微生物證據(jù)，尤其超過39℃以上的高熱或出現(xiàn)寒戰(zhàn)時應積極抽血培養(yǎng)，如發(fā)熱持續(xù)3天不退熱可加用糖肽類抗生素，仍未能控制可經(jīng)驗性行抗真菌治療，并統(tǒng)計所有血培養(yǎng)真菌感染陽性的情況，根據(jù)藥敏試驗選用敏感抗真菌藥物。真菌培養(yǎng)按全國臨床檢驗操作規(guī)程推薦的程序進行，真菌性敗血癥確診至少有1次真菌血培養(yǎng)陽性，且符合我國衛(wèi)生部2001年《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》真菌敗血癥的診斷標準[4]。

1.4 療效標準及隨訪

明確真菌感染后根據(jù)藥敏試驗選用抗生素，用藥3天后每天評定療效，臨床療效評定標準分為痊愈、顯效、進步和無效4級，其中痊愈與顯效可統(tǒng)稱為有效，進步和無效統(tǒng)稱為無效?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。臨床療效按痊愈、顯效、進步和無效進行評價。明確為真菌敗血癥即開始隨訪，統(tǒng)計全組發(fā)生真菌性敗血癥患者的治療效果。

2 結果

2.1 真菌性敗血癥發(fā)生情況

所有患者在出現(xiàn)高熱或寒戰(zhàn)時多次行血培養(yǎng)，統(tǒng)計全部血培養(yǎng)真菌感染陽性的結果，分析顯示，共10例患者血培養(yǎng)真菌陽性，發(fā)生率為5.5%，其中男性7例，女性3例，中位年齡40.3歲(16～78歲)，原發(fā)疾病分別為急性急性淋巴細胞白血病4例，急性髓系白血病3例，多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤及噬血細胞綜合征各1例。患者從化療至出現(xiàn)真菌敗血癥的時間為7～32天，平均為17.9天，基本都為骨髓抑制期(粒細胞計數(shù)﹤0.5×109/L)，處于粒細胞缺乏狀態(tài)，統(tǒng)計全部患者的真菌性敗血癥的病原菌，剔除同一患者的重復菌株，10例患者的血培養(yǎng)標本中共培養(yǎng)出真菌10例，其中白色念珠菌5例，光滑念珠菌和熱帶念珠菌各2例，近平滑念珠菌1例，藥敏試驗顯示對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈等常用廣譜抗真菌藥均敏感(表1)。

表1 全組患者一般資料

2.2 臨床表現(xiàn)

在全組真菌敗血癥患者中，發(fā)熱和畏寒是最常見的癥狀，患者均有不同程度發(fā)熱，體溫在38.5℃～41.2℃，大部分患者為不規(guī)則發(fā)熱，少數(shù)呈稽留熱型。合并腹脹、腹瀉等胃腸道反應3例，合并頭痛、頭暈、骨痛等癥狀，可能與基礎疾病和本病所處階段有關。10例患者中同時伴有肺部炎癥改變者4例，占40%，均有不同程度咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，2例患者最終因肺部感染加重出現(xiàn)低氧血癥至急性呼吸功能衰竭死亡。

2.3 治療情況

一旦發(fā)生真菌性敗血癥應積極抗真菌治療，根據(jù)藥敏選用抗真菌藥物，抗真菌藥物應用1周以上如體溫或癥狀改善不明顯可換用其它抗真菌藥物，在明確為真菌性敗血癥后選用伏立康唑抗真菌治療(伏立康唑注射液，每次4 mg/kg，每天2次靜脈注射)。全組患者治療時間為7～35 d，平均16.5 d，治療后有8例治愈，患者體溫控制，癥狀消失；2例因合并肺部感染加重，同時聯(lián)合抗細菌藥物治療仍無效，最后因急性呼吸功能衰竭死亡，血培養(yǎng)結果顯示光滑念珠菌和近平滑念珠菌感染致死各1例，全組總有效率為80%。

3 討論

真菌性敗血癥發(fā)生率呈逐年增多的趨勢，是導致惡性血液病患者化療死亡的原因之一，這類患者是合并真菌感染的高發(fā)人群，隨著抗菌藥物、免疫抑制劑及皮質類固醇激素的廣泛應用有關[5]，尤其化療后造成重度的中性粒細胞缺乏更會出現(xiàn)各種感染，一旦合并上真菌性敗血癥的死亡率極高[6-7]，我們的死亡率僅為20%，死亡的2例患者也是因為同時合并了肺部感染，加重了病情控制無效死亡，全組真菌性敗血癥的死亡率低可能與總體的病例數(shù)較少有關。真菌性敗血癥一旦發(fā)生，若不及時治療病情會迅速惡化[8]，但真菌性敗血癥的培養(yǎng)檢出率很低，且出現(xiàn)培養(yǎng)陽性時一般需要近1周時間，會造成治療時機的延誤，因此早期認識及診斷、合理選擇抗真菌藥物是治療的關鍵[9]。相關文獻報道引起真菌敗血癥的病原菌主要為念珠菌，少數(shù)為曲霉菌和隱球菌等[10]，念珠菌中的非白色念珠菌感染呈上升趨勢，我們本組資料中，病原菌全部為念珠菌，包括白色念珠菌5例、光滑念珠菌和熱帶念珠菌各2例、近平滑念珠菌1例，白色念珠菌和非白色念珠菌各占50%，與臨床報道大致相近。念珠菌的藥敏試驗均對常用抗真菌藥物敏感，我們選用的伏立康唑注射液取得了較好的效果，總結經(jīng)驗為化療期間應用集落刺激因子縮短粒細胞缺乏時間，對化療后患者進行全環(huán)境保護是減少和控制真菌性敗血癥的重要環(huán)節(jié)[11]。對于有真菌性敗血癥感染的高?；颊咴缙陬A防性抗真菌治療亦至關重要，經(jīng)驗性抗真菌治療已經(jīng)被推薦用于中性粒細胞缺乏伴有發(fā)熱并且廣譜抗生素治療無效的患者[12]。

臨床上最常用的抗真菌藥物是伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑等。伊曲康唑的生物利用度較低，兩性霉素B的不良反應較多，伏立康唑是三唑類的抗真菌藥，屬第2代合成的氟康唑衍生物，作用機制是特異性抑制真菌中由細胞色素P450介導的14-β-固醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，具有廣譜抗真菌作用[13]，具有強大的組織穿透，最小抑菌濃度較穩(wěn)定，也具有良好的安全性和耐受性[14]，我們應用伏立康唑治療真菌性敗血癥，臨床總有效率達到80%，患者的發(fā)熱控制，癥狀得到緩解，血培養(yǎng)轉陰，取得了較好的效果，監(jiān)測患者的不良反應，僅有輕微的皮疹、惡心等不良反應，無需藥物干預后好轉。真菌性敗血癥的發(fā)生與患者的危險因素有一定相關性，識別出危險因素有助于早期診斷真菌性敗血癥[15]，本組患者中，全部患者均具有一種或多種易感因素，有超過一半患者具備5種易感因素，分別為惡性腫瘤、粒細胞缺乏、深靜脈插管、廣譜抗菌藥物及使用皮質類固醇激素。真菌性敗血癥病死率高，少部分患者無特異性臨床表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱等毒血癥的癥狀，臨床上與細菌性菌血癥不易區(qū)分，因此早期未經(jīng)驗性使用抗真菌治療，一味應用廣譜抗細菌抗生素可能會導致病情加重。因此，目前多主張有高危因素患者出現(xiàn)發(fā)熱常規(guī)抗生素控制不佳時經(jīng)驗性抗真菌治療，需要加強對高危因素患者的真菌感染監(jiān)測，應及時進行真菌血培養(yǎng)，因血真菌培養(yǎng)所需時間較長，只要臨床高度懷疑就應經(jīng)驗性使用抗真菌藥物治療，合理預防抗真菌治療也能明顯降低真菌性敗血癥的發(fā)生率[16]?？傊?，要改善真菌性敗血癥的預后，在積極抗真菌治療的前提下，還要治療基礎疾病及避免或改善易感因素，早期經(jīng)驗性治療是減少真菌性敗血癥死亡率的重要方法，不必等待血培養(yǎng)結果再進行治療。

綜上所述，本研究總結了惡性血液病化療后合并真菌性敗血癥的臨床特點，我們應該在臨床工作中綜合考慮病原菌的敏感性、感染部位及嚴重程度、患者情況和抗菌藥物的特點等等一系列因素，才能更有效提高真菌性敗血癥的治療效果。臨床醫(yī)師盡早進行病原學檢查，合理使用抗生素，早期診斷、早期治療是減少感染死亡率的關鍵，早期足量用藥才能迅速控制感染?？傊?，真菌性敗血癥雖是惡性血液病患者化療后的嚴重合并癥，但通過全環(huán)境保護、藥物預防和積極正確的經(jīng)驗性治療等措施，真菌性敗血癥仍可得到有效預防，從而顯著改善患者的預后。

[1] 郭 智,陳惠仁,劉曉東，等.伊馬替尼聯(lián)合Hyper-CVAD方案治療Ph染色體陽性急性淋巴白血病的臨床觀察〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2011，91(20):1384-1387.

[2] 李 琳,黃惠民,蔡 敏,等.腫瘤患者醫(yī)院感染現(xiàn)患率調(diào)查分析〔J〕.實用癌癥雜志，2009， 24(6):654-655.

[3] 李云霞，鄧明佳，沈麗達,等.惡性腫瘤患者院內(nèi)感染相關因素分析〔J〕.實用癌癥雜志，2007，22(3):311-312.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標準(試行)〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2001，81(5):314-320.

[5] 于 鐘，姜 俊，廖日房，等.真菌性敗血癥的死亡危險因素及預后分析〔J〕.南方醫(yī)科大學學報，2008，28(11):2018-2021.

[6] Lehrnbecher T,Frank C,Engels K,et al.Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital〔J〕.J Infect JT,2010,61(3):259-265.

[7] 郭 智,何學鵬,劉曉東,等.異基因造血干細胞移植后發(fā)生真菌性敗血癥的臨床分析〔J〕.中華醫(yī)院感染學雜志，2012,22(4):709-711.

[8] Manzoni P,Rizzollo S,Mostert M,et al.Preeclampsia,neutropenia,and risk of fungal sepsis in preterm very low birth weight infants〔J〕.J Pediatr，2011,158(1):173-174.

[9] Sarkar S,Bhagat I,Hieber S,et al.Can neutrophil responses in very low birth weight infants predict the organisms responsible for late-onset bacterial or fungal sepsis〔J〕.J Perinatol,2006,26(8):501-505.

[10] Lepak A,Andes D.Fungal sepsis:optimizing antifungal th-erapy in the critical care setting〔J〕.Crit Care Clin,2011,27(1):123-147.

[11] 程伏林,胡名柏,林從堯,等.化療所致粒細胞缺乏癥患者的院內(nèi)感染〔J〕.實用癌癥雜志,2001,16(6):612-614.

[12] 郭 智，何學鵬，劉曉東，等.伏立康唑對造血干細胞移植所致真菌感染二級預防的作用〔J〕.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2011，5(2):36-39.

[13] Rosenberg AD,Wambold D,Kraemer L,et al.Ensuring appropriate timing of antimicrobial prophylaxis〔J〕.J Bone Joint Surg Am,2008,90(2):226-232.

[14] Celik IH,Demirel G,Oguz SS,et al.TCompassionate use of voriconazole in newborn infants diagnosed with severe invasive fungal sepsis〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(6):729-734.

[15] Unsinger J,Burnham CA,McDonough J,et al.Interleukin-7 ameliorates immune dysfunction and improves survival in a 2-hit model of fungal sepsis〔J〕.J Infect Dis，2012，206(4):606-616.

[16] Verma S,Bharti B,Inusha P.Association of fungal sepsis and galactosemia〔J〕.Indian J Pediatr，2010，77(6):695-696.