楊 泳 張家衡

橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)是1種甲狀腺自身免疫性疾病。HT易并發(fā)甲狀腺癌或甲狀腺惡性淋巴瘤，為分析HT合并甲狀腺惡性腫瘤與單純HT或甲狀腺惡性腫瘤的特點(diǎn)及差異，我們對(duì)我院2009年7月-2011年7月收治的HT合并甲狀腺惡性腫瘤、單純HT、單純甲狀腺惡性腫瘤患者進(jìn)行了分組分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2009年7月-2011年7月收治的54例HT合并甲狀腺惡性腫瘤患者，均經(jīng)術(shù)中檢查和病理檢查確診[1]，納入觀察組。其中男性5例，女性49例，年齡22～69歲，平均(43.3±9.6)歲，病程15天～16年，平均(17.9±5.2)個(gè)月，腫瘤類型：甲狀腺癌37例，甲狀腺惡性淋巴瘤17例。并選取同期20例單純HT患者，納入HT組，其中男性2例，女性18例，年齡21～73歲，平均(42.9±10.4)歲，病程17天～15年，平均(15.9±6.4)個(gè)月；20例單純甲狀腺惡性腫瘤患者，納入惡性腫瘤組，其中男性3例，女性17例，年齡22～70歲，平均(43.0±9.8)歲，病程13天～10年，平均(13.8±5.2)個(gè)月，腫瘤類型：甲狀腺癌15例，甲狀腺惡性淋巴瘤5例。三組患者年齡、性別及病程等指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

三組患者均根據(jù)其臨床癥狀及病情確定治療方案[2]，觀察組均接受手術(shù)治療，其中甲狀腺全切術(shù)5例，甲狀腺全切伴頸部淋巴結(jié)廓清掃6例，甲狀腺全切伴頸中央?yún)^(qū)清掃3例，患側(cè)甲狀腺腺葉全切加峽部和對(duì)側(cè)甲狀腺次全切除17例，患側(cè)甲狀腺腺葉全切與峽部切除19例，腫物姑息切除術(shù)4例。

1.3 免疫組化分析

取三組患者甲狀腺病理組織標(biāo)本，石蠟包埋，將蠟塊制成4 μm連續(xù)切片，脫蠟、脫苯、水化后，使用SP法進(jìn)行免疫組化染色，分析增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)及p53蛋白增殖和染色情況[3]：胞核呈現(xiàn)棕色顆粒狀即為PCNA陽(yáng)性，胞核或胞質(zhì)與胞核同時(shí)呈現(xiàn)棕色顆粒狀即為p53蛋白陽(yáng)性，選取10個(gè)視野，對(duì)每個(gè)視野中500個(gè)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，計(jì)算PCNA增殖指數(shù)；p53陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤5%為(-)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>5%為(+)。同時(shí)，對(duì)CK19、CD45(LCA)、CD20、CD3及Ki-67進(jìn)行檢測(cè)。上述檢測(cè)試劑均購(gòu)自北京中山公司。

1.4 甲狀腺指標(biāo)檢測(cè)

采用RIA法[4]，對(duì)三組患者血清總?cè)饧谞钕偎卦彼?T3)、血清總甲狀腺素(T4)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 隨訪

對(duì)3組患者進(jìn)行2年的隨訪，隨訪日期自2009年7月至2013年7月，觀察其生存情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為其有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

2 結(jié)果

2.1 大體標(biāo)本檢查

肉眼觀察可見(jiàn)，觀察組標(biāo)本出現(xiàn)明顯甲狀腺組織彌漫性增大，邊界可見(jiàn)模糊灰白色結(jié)節(jié)或灰紅魚(yú)肉樣切面，而HT組切面較為清晰，惡性腫瘤組未見(jiàn)明顯甲狀腺組織增大；鏡檢可見(jiàn)，觀察組標(biāo)本出現(xiàn)甲狀腺濾泡萎縮、小葉或周邊出現(xiàn)明顯淋巴濾泡，部分標(biāo)本可見(jiàn)淋巴上皮損害，而HT組未見(jiàn)小葉周邊淋巴濾泡，惡性腫瘤組未見(jiàn)濾泡萎縮。

2.2 免疫組化檢查結(jié)果

觀察組、HT組及惡性腫瘤組PCNA增殖指數(shù)分別為(58.2±11.9)%、(1.9±0.7)%及(2.4±1.1)%，觀察組PCNA增殖指數(shù)顯著高于其他兩組(P<0.05)。同時(shí)觀察組p53、CK19、CD45(LCA)、CD20及CD3陽(yáng)性率均顯著高于其他兩組(P<0.05)，三組患者Ki-67陽(yáng)性率比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組患者免疫組化檢查結(jié)果(例，%)

注：*為與觀察組比較，P<0.05。

2.3 甲狀腺指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

觀察組T3、T4、FT3、FT4及TSH水平均顯著高于其他兩組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.4 隨訪結(jié)果

3組患者均獲得有效隨訪，平均隨訪時(shí)間為(19.2±6.6)個(gè)月，均正常存活。

3 討論

HT作為1種常見(jiàn)的甲狀腺自身免疫性疾病，其發(fā)病率約為3%～4%，其合并甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率約為0.38%，雖發(fā)病率較低，但由于HT合并甲狀腺惡性腫瘤無(wú)明顯特異性癥狀，易使惡性腫瘤被誤診，漏診[5]。王新華等[6]指出，HT合并甲狀腺惡性腫瘤的術(shù)前漏診率可達(dá)52%以上，多被誤診為單純HT、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或甲狀腺腺瘤，使得在治療方式的選擇上受到影響，貽誤治療時(shí)機(jī)，影響患者預(yù)后。

表2 三組患者甲狀腺指標(biāo)水平比較

注：△為與觀察組比較，P<0.05。

本組研究發(fā)現(xiàn)，肉眼、鏡檢下，合并甲狀腺惡性腫瘤的HT雖存在甲狀腺組織切面模糊、小葉或周邊出現(xiàn)淋巴濾泡等特征，但其特征不明顯，易在快速病理切片檢查中被忽視，因此，對(duì)甲狀腺組織的穿刺活檢和各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)顯得尤為重要。在免疫組化檢查中，可以發(fā)現(xiàn)，HT合并甲狀腺惡性腫瘤患者的PCNA增殖指數(shù)、p53、CK19、CD45(LCA)、CD20及CD3陽(yáng)性率均顯著高于單純HT和單純甲狀腺惡性腫瘤患者，其主要原因?yàn)椋簆53基因的突變導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生，而隨著患者HT的發(fā)生、發(fā)展，其p53基因突變陽(yáng)性率不斷提高，導(dǎo)致腫瘤的侵襲力和轉(zhuǎn)移能力上升，誘發(fā)了腫瘤的進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖特性高表達(dá)，且各淋巴細(xì)胞、免疫因子出現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)[7]。同時(shí)，在甲狀腺指標(biāo)的檢測(cè)中，可以發(fā)現(xiàn)，觀察組T3、T4、FT3、FT4及TSH水平均顯著高于其他兩組(P<0.05)，而單純HT患者多表現(xiàn)為T(mén)3、T4、FT3、FT4水平降低，TSH水平升高，HT合并甲狀腺惡性腫瘤出現(xiàn)上述特征的原因包括：①HT導(dǎo)致甲狀腺結(jié)構(gòu)遭到破壞，從而使甲狀腺激素分泌減少，對(duì)TSH的分泌帶來(lái)了負(fù)反饋效用，使TSH分泌增加，而長(zhǎng)期高水平TSH會(huì)使甲狀腺不斷腫大，促使了該部位惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展；②部分HT患者存在器官特異性、抑制性T細(xì)胞功能障礙，從而抑制了局部免疫監(jiān)視、免疫防御功能，使得癌細(xì)胞的復(fù)制、生長(zhǎng)不受控制，加劇了腫瘤的惡化。崔文麗等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HT合并甲狀腺惡性腫瘤的患者往往具有較好的預(yù)后，這可能與HT導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、滲出，從而抑制了癌細(xì)胞的增殖有關(guān)，本研究3組患者均獲得有效隨訪，平均隨訪時(shí)間(19.2±6.6)個(gè)月，均正常存活，亦印證了上述結(jié)論。但臨床在治療HT時(shí)一般選取保守治療，對(duì)于甲狀腺惡性腫瘤則必須采取手術(shù)切除，若出現(xiàn)誤診、漏診，易導(dǎo)致患者甲狀腺惡性腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，導(dǎo)致出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期生存率，因此，對(duì)HT合并甲狀腺惡性腫瘤患者的早期確診和干預(yù)，是保證其預(yù)后和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的關(guān)鍵所在。

綜上所述，HT合并甲狀腺惡性腫瘤在肉眼、鏡檢時(shí)無(wú)明顯特異性表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步行免疫組化和甲狀腺指標(biāo)檢測(cè)，按照其PCNA、p53、T3、T4、FT3、FT4及TSH水平的變化確定病變類型，以指導(dǎo)早期治療方案，改善其預(yù)后。

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