趙 娟，萬 洪，馮曉軍，徐洪濤，呂 劍

(西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安 710065)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

鹵素-鎂交換法合成2-三氟甲基丙烯酸*

趙 娟，萬 洪，馮曉軍，徐洪濤，呂 劍

(西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安 710065)

以2-溴-3,3,3-三氟丙烯(1)為原料,經(jīng)鹵素-鎂交換反應(yīng)制得中間體三氟異丙烯基格氏試劑(2)；2分別與CO2，正丁醛，苯甲醛和苯甲酰氯反應(yīng)合成了2-三氟甲基丙烯酸(3a),2-三氟甲基-1-己烯-3-醇(3b),1-苯基-2-三氟甲基-2-丙烯-1-醇(3c)和1-苯基-4-三氟甲基-4-丁烯-1-酮(3d)，其中3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR，MS和元素分析表征?？疾炝私粨Q試劑、物料比、溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a產(chǎn)率的影響。在最優(yōu)反應(yīng)條件[以i-PrMgBr/LiCl為交換試劑，150mmol，n(2-溴丙烷)∶n(1)=1.25∶1.00，于-60℃反應(yīng)2h]下，3a收率64.3%。

鹵素-鎂交換；2-三氟甲基丙烯酸；三氟異丙烯基格氏試劑；合成

2-三氟甲基丙烯酸(3a)作為一種重要的含氟有機(jī)中間體，是合成含氟農(nóng)藥、含氟醫(yī)藥和含氟樹脂等多種化工產(chǎn)品的原料，在醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和材料科學(xué)等諸多領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用[1]。3a的合成方法已多有文獻(xiàn)報(bào)道，但是仍存在原料昂貴、毒性大、反應(yīng)過程復(fù)雜和產(chǎn)物分離困難等缺點(diǎn)，需進(jìn)一步探索和優(yōu)化。以2-溴-3,3,3-三氟丙烯(1)為原料合成3a是目前最具應(yīng)用前景的路線之一[2-6]。

基于此，本文以1為原料,經(jīng)鹵素-鎂交換反應(yīng)制得中間體三氟異丙烯基格氏試劑(2)；2與CO2反應(yīng)合成了2-三氟甲基丙烯酸(3a，Scheme 1),并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件[以i-PrMgBr/LiCl為交換試劑，150mmol，n(2-溴丙烷)∶n(1)=1.25∶ 1.00，于-60℃反應(yīng)2h]下，3a收率64.3%。

本文對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行延伸，將2分別與正丁醛，苯甲醛和苯甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)，合成了2-三氟甲基-1-己烯-3-醇(3b),1-苯基-2-三氟甲基-2-丙烯-1-醇(3c)和1-苯基-4-三氟甲基-4-丁烯-1-酮(3d)，其中3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR，MS和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

INOVA 500MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nexus 870型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；ITQ700TM型氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀；Vario EL CHN型元素分析儀。

所用試劑均為分析純,使用前經(jīng)干燥處理。

1．2 合成

(1)3a的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在燒瓶中加入THF 80mL，鎂屑1.5g(62.5mmol)和2-溴丙烷7.7g(62.5mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)2h。加入無水LiCl 2.6g(62.5mmol)，于-60℃滴加18.8g(50mmol)的THF(20mL)溶液，滴畢，于-60℃反應(yīng)2h得2。于-60℃通入二氧化碳，反應(yīng)2h。升溫至室溫，用10%硫酸(25mL)酸化，乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥后減壓蒸餾，收集84℃～86℃/10KPa餾分得白色固體3a4.5g，收率64.3%，純度99.4%；1H NMRδ：6.60(d，J=1.1Hz，1H)，6.88(m，1H)，11.67(s，1H)；13C NMRδ：121.0(q，J=270.6Hz)，130.8(q，J=32.2Hz)，135.4(q，J=5.0Hz)，166.9；IRν：3418，2680，2591，2512，1718，1149，1107cm-1；GC-MSm/z：140[M+]。

(2)3b的合成

按1.2(1)反應(yīng)制得2，于-60℃滴加正丁醛3.6g(50mmol)的THF(20mL)溶液，滴畢，于-60℃反應(yīng)2h；升溫至室溫，加入飽和氯化銨溶液30mL，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，干燥后減壓蒸餾，收集74℃～76℃/10KPa餾分得淡黃色液體3b6.0g，收率71.4%，純度98.5%；1H NMRδ：0.95(t，J=7.4Hz，3H)，1.38～1.70(m，4H)，2.16(s，1H)，4.36(m，1H)，5.72(s，1H)，5.82(d，J=1.4Hz，1H)；13C NMRδ：13.8，18.6，38.4，68.9，118.8(q，J=5.6Hz)，123.4(q，J=272.2Hz)，142.0(q，J=27.6Hz)；IRν：3381，2965，2939，2878，1316，1171，1128cm-1；GC-MSm/z：167[M-1]。

(3)3c的合成

按1.2(1)反應(yīng)制得2，滴加苯甲醛5.3g(50mmol)的THF(20mL)溶液，滴畢，于-60℃反應(yīng)2h；升至室溫，加入30mL飽和氯化銨溶液，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，干燥后減壓蒸餾，收集120℃～122℃/10KPa餾分得淡黃色液體3c7.9g，收率78.2%，純度97.6%；1H NMRδ：2.14(s，1H)，5.41(s，1H)，5.79(t，J=1.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，7.31～7.38(m，5H)；13C NMRδ：71.3，119.8(q，J=5.4Hz)，123.2(q，J=272.1Hz)，127.0，127.7，128.6，140.3，140.9(q，J=28.4Hz)；IRν：3364，3100，3000，1599，1580，1495，1456，1323，1025，1130，1171cm-1；GC-MSm/z：202[M+]。

(4)3d的合成

按1.2(1)反應(yīng)制得2，加入CuCN 4.5g(50mmol)和無水LiCl 4.2g(100mmol)，于-60℃滴加苯甲酰氯7.0g(50mmol)的THF(20mL)溶液，滴畢，于-60℃反應(yīng)2h；升溫至室溫，依次加入飽和氯化銨溶液30mL，10%氫氧化鈉溶液20mL，次氯酸鈉溶液50mL，抽濾，濾液用乙醚萃取，合并有機(jī)相，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(CH2Cl2)=3∶1]純化，收集第二色帶，蒸除溶劑后用石油醚(60℃～90℃)重結(jié)晶得白色針狀晶體3d1.7g，收率14.9%，純度99.2%；1H NMRδ：2.70(t，J=7.5Hz，2H)，3.22(t，J=7.4Hz，2H)，5.41(s，1H)，5.72(s，1H)，7.46～7.98(m，5H)；13C NMRδ：24.0，36.5，118.7(q，J=5.8Hz)，123.7(q，J=271.9Hz)，128.0，128.7，133.3，136.6，137.5(q，J=29.2Hz)，198.1；IRν：3100，3000，1681，1597，1580，1486，1450，1158，1109cm-1；GC-MSm/z：228[M+]；Anal.calcd for C 62.86%，H 4.92%。

2 結(jié)果與討論

2．13a的合成工藝優(yōu)化

為優(yōu)化3a的合成工藝，考察交換試劑(RX)、催化劑、物料比[r=n(RX)∶n(1)]、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a產(chǎn)率的影響，確定最佳反應(yīng)條件。

(1)RX與催化劑

150mmol，r=1∶ 1，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察RX和催化劑對(duì)3a收率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可見，在無催化劑LiCl條件下，以CH3CH2CH2I，CH3CH2CH2Br和CH3CH2CH2Cl為交換試劑，3a收率接近，選用活性適中且價(jià)格低廉的溴代物為交換試劑。當(dāng)RX為直鏈鹵代烷烴時(shí)，烷基鏈越長(zhǎng)，反應(yīng)活性越差，3a收率越低；當(dāng)RX為帶支鏈的鹵代烷烴時(shí)，隨著烷基碳鏈增長(zhǎng)，空間位阻增大，反應(yīng)難度增加，從而致使3a收率降低；當(dāng)RX為鹵代芳烴時(shí)，3a收率幾乎為0，其原因是鹵代芳烴制成格氏試劑后，碳負(fù)離子與苯環(huán)共軛，電荷分散，電負(fù)性減弱，較難進(jìn)行交換反應(yīng)?？梢?，不同鹵代物作交換試劑對(duì)3a收率有很大影響，小分子鹵代物由于空間位阻小，反應(yīng)活性高，易于進(jìn)行交換反應(yīng)，故選用i-PrMgBr為交換試劑，即RX=2-溴丙烷。

由表1還可見，加入催化劑LiCl后，當(dāng)以CH3CHBrCH3為交換試劑時(shí)，3a收率從30.9%增至54.2%(No.7)。其原因在于LiCl不僅能夠和格氏試劑結(jié)合形成電負(fù)性更高的結(jié)構(gòu)，還能增加格氏試劑的溶解性，并且減少鹵代烴自身的偶聯(lián)反應(yīng)，最終提高鹵素-鎂交換反應(yīng)效率[7-10]。但對(duì)于其它交換試劑，LiCl的催化效果不明顯。因此，LiCl的催化效果與交換試劑的分子結(jié)構(gòu)也有著重要關(guān)系。

表 1 RX和催化劑對(duì)3a收率的影響*Table 1 Effects of exchange reagents and catalyst on yield of 3a

*150mmol，r=1∶ 1，其余反應(yīng)條件同1.2(1)

(2)反應(yīng)溫度、r和反應(yīng)時(shí)間

以i-PrMgBr為交換試劑，LiCl為催化劑，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察反應(yīng)溫度、r和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，合成3a時(shí)，主要副產(chǎn)物為1,1-二氟丙二烯和2,3-二甲基丁烷，前者為2熱分解產(chǎn)生，后者為2-溴丙烷與2偶聯(lián)所產(chǎn)生。由表2可見，反應(yīng)溫度從-50℃降至-80℃的過程中，3a的產(chǎn)率先升高后降低，-60℃時(shí)收率最高。這是因?yàn)闇囟壬撸?熱分解增加，溫度過低，反應(yīng)活性降低。增加2-溴丙烷用量，1轉(zhuǎn)化率增大，有利于提高3a收率，但同時(shí)反應(yīng)體系內(nèi)2總濃度增加，熱分解和偶聯(lián)等副反應(yīng)也增多，反應(yīng)的選擇性受到影響[11]。因此，最佳反應(yīng)溫度為-60℃。

表 2 反應(yīng)溫度、 r和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3a收率的影響*Table 2 Effects of temperature,r and reaction time on yield of 3a

*r=n(2-溴丙烷)∶n(1)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)

從表2還可見，r=1.25時(shí)，3a收率最高(No.5)。在相同反應(yīng)條件下(No.5,No.9和No.11)，適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，可使交換反應(yīng)進(jìn)行更充分，有利于提高3a收率，但反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)也會(huì)增大中間體的熱分解。最佳反應(yīng)時(shí)間為2.0h。

[1] Daiki I,Yasuko M,Kiyoteru N.Process for preparation of perfluomalkyldihydrouracil derivatives[P].JP 2001302644.

[2] Botteghi C,Lando C,Matteoli U,etal.Study on the preparation of 2-(trifluoromethyl)acrylic acid and its esters from 3,3,3-trifluoropropene via hydrocarbonylation reactions[J].Journal of Fluorine Chemistry,1997,83:67-71.

[3] Matteoli U,Botteghi C,Sbrogio F,etal.Esters andN,N-dialkylamides of 2-(trifluoromethyl)acrylic acid(TFMAA)through Pd-catalysed carbonylation of fluorinated unsaturated substrates[J].Journal of Molecular Catalysis,1999,143:287-295.

[4] Takahsshi M,Shuyams H,Miyano O.Process for producing fluorine-containing aliphatic carboxylic acids[P].US 5004567.

[5] Masaki M,Masatada S,Kazuo M,etal.Preparation of fluorine containing-α,β-unsaturated carboxylic acids from fluorohaloalkenes[P].JP 2001288138.

[6] 徐衛(wèi)國(guó)，徐宇威，陳先進(jìn).α-三氟甲基丙烯酸的制備與應(yīng)用[J].浙江化工,2005,36(5):32-33.

[7] Farnham W B,Calabrese J C.Novel hypervalent(10-1-2)iodine structures[J].Journal of the American Chemical Society,1986,108:2449-2451.

[8] Reich H J,Phillips N H,Reich I L.Lithium-metalloid exchange reactions.Kinetic evidence for an intermediate in the lithium-iodine exchange[J].Journal of the American Chemical Society,1985,107:4101-4103.

[9] Krasovskiy A,Knochel P.A LiCl-mediated Br/Mg exchange reaction for the preparation of functionalized aryl-and heteroarylmagnesium compounds from organic bromides[J].Angewandte Chemie International Edition,2004,43:3333-3336.

[10] Hauk D,Lang S,Murso A.Minimization of side reactions in bromine magnesium exchanges withi-PrMgCl/LiCl ands-BuMgCl/LiCl mixtures[J].Organic Process Research&Development,2006,10(4):733-738.

[11] Tang W J,Sarvestani M,Wei X D,etal.Formation of 2-trifluoromethylphenyl Grignard reagent via magnesium-halogen exchange:Process safety evaluation and concentration effect[J].Organic Process Research &Development,2009,13(6):1426-1430.

Synthesisof2-TrifluoromethylacrylicAcidViaHalogen-MagnesiumExchangeMethod

ZHAO Juan,WAN Hong,FENG Xiao-jun,XU Hong-tao,Lü Jian

(Xi′an Modern Chemistry Research Institute,Xi′an 710065，China)

An intermediate,3,3,3-trifluoroisopropenyl Grignard reagent(2),was prepared by the bromine-magnesium exchange reaction ofi-PrMgBr with 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene(1).2-Trifluoromethylacrylic acid(3a),2-trifluoromethyl-1-hexene-3-ol(3b),1-phenyl-2-trifluoromethyl-2-propylene-1-ol(3c)and 1-phenyl-4-trifluoromethyl-4-buten-1-one(3d)were synthesized by addition reaction of2with CO2,n-butanal,benzaldehyde and benzoyl chloride,respectively.3dwas a novel compound.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR,IR，GC-MS and elemental analysis.Effects of exchange agent,mole ratio,temperature and reaction time on the yield of3awere investigated.The optimum reaction conditions of3aat -60℃ for 2h were as follows: exchange reagent wasi-PrMgBr/LiCl,1was 50mmol,n(2-bromopropane)∶n(1)=1.25∶1.00.The yield of3awas 64.3% under the optimum reaction conditions.

halogen-magnesium exchange reaction;2-trifluoromethylacrylic acid;3,3,3-trifluoroisopropenyl grignard reagent;synthesis

2013-08-27；

2014-09-10

陜西省工業(yè)科技攻關(guān)項(xiàng)目(2010K07-06)

趙娟(1988-)，女，漢族，陜西西安人，助理工程師，碩士研究生，主要從事含氟有機(jī)化合物的合成研究。Tel.029-88291168，E-mail: canghaiyisu_zj@126.com

呂劍，研究員，中國(guó)兵器工業(yè)集團(tuán)首席專家，博士生導(dǎo)師，E-mail: lj_087@126.com

O622.4；O622.5

A

1005-1511(2014)06-0820-04