鄭玉國(guó)，周 莉，宋澤斌，宋 松，李仲明，鄧 釗，吳 用，付如凱，黃 勇，郭晴晴

(興義民族師范學(xué)院 綠色化學(xué)合成技術(shù)研究所 民族藥用生物資源研究與開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室，貴州 興義 562400)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亞甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺的合成*

鄭玉國(guó)，周 莉，宋澤斌，宋 松，李仲明，鄧 釗，吳 用，付如凱，黃 勇，郭晴晴

(興義民族師范學(xué)院 綠色化學(xué)合成技術(shù)研究所 民族藥用生物資源研究與開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室，貴州 興義 562400)

以2,4-二氯苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、胺化、取代和環(huán)合4步反應(yīng)合成了中間體3-巰基-4-氨基-5-(2,4-二氯)苯基-1,2,4-三唑(4)。以乙腈為溶劑，K2CO3為催化劑，4與2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺于室溫反應(yīng)3h合成了2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亞甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺，收率78%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，ESI-MS和元素分析確證。

酰胺;氯苯;均三唑;合成

以酰胺為母體,經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾合成其衍生物的方法，在藥物研發(fā)中具有廣泛的應(yīng)用。該類(lèi)化合物具有止痛、抗炎、抗菌、抗腫瘤、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)、殺蟲(chóng)和抗病毒等藥理活性[1-4]。目前,很多農(nóng)藥品種均含有均三唑結(jié)構(gòu)，如三唑酮、烯唑醇、亞胺唑、三唑磷、唑蚜威、氨唑草酮及唑啶草酮等。其衍生物的藥理活性已被諸多文獻(xiàn)報(bào)道[5-15]。2,4-二氯苯是農(nóng)藥中另一種常見(jiàn)結(jié)構(gòu)，如糠菌唑、戊環(huán)唑、呋醚唑、酰胺唑及氟醚唑等均為其衍生物。

為尋找高效、低毒性及環(huán)境友好的先導(dǎo)化合物，根據(jù)活性基團(tuán)拼合原理，本文以2,4-二氯苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、胺化、取代和環(huán)合4步反應(yīng)合成了中間體3-巰基-4-氨基-5-(2,4-二氯)苯基-1,2,4-三唑(4)。以乙腈為溶劑，K2CO3為催化劑，4與2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺(5)于室溫反應(yīng)3h合成了2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亞甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺(6,Scheme 1)，收率78%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，ESI-MS和元素分析確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-5型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);JEOL-ECX 400MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片)；Elementar Vario-III型元素分析儀。

5按文獻(xiàn)[16]方法合成[收率65%,m.p.126℃～128℃；1H NMRδ: 9.54(s,1H,NH),7.18～7.33(m,3H,ArH),6.15(s,1H,NH),4.15(s,2H,ClCH2),3.27(dd,J=6.4Hz,6.8Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.57(m,2H,CH2),0.95(t,J=7.6Hz,3H,CH3)]；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2,4-二氯苯甲酸甲酯(1)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2,4-二氯苯甲酸1.91g(10mmol)和無(wú)水甲醇30mL，攪拌使其溶解；緩慢加入濃硫酸1mL，攪拌下于65℃下反應(yīng)4h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，減壓脫溶，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，分液，下層為透明油狀液體1,收率78%，折光率1.558(20℃)；1H NMRδ: 7.84～7.26(m,3H,ArH),3.87(s,3H,CH3)。

(2)2,4-二氯苯甲酰肼(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入12.05g(10mmol)，80%水合肼1.25g(20mmol)和無(wú)水甲醇30mL，攪拌使其溶解；回流反應(yīng)8h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色片狀晶體2，收率 87%，m.p.171℃～173℃;1H NMRδ: 9.64(s,1H,NH),7.71～7.39(m,3H,ArH),4.51(d,J=4.0Hz,2H,NH2)。

(3)N-2,4-二氯苯甲酰肼基二硫代甲酸鉀(3)的合成

在三頸瓶中依次加入25.1g(25mmol)，無(wú)水乙醇100mL和氫氧化鉀1.4g(25mmol)，滴加二硫化碳2.56g(60mmol)，滴畢，攪拌下于室溫反應(yīng)5h(TLC檢測(cè))。抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌,干燥得白色晶體3，收率74.2%,m.p.264℃～266℃。

Scheme 2

(4)4的合成

在三頸瓶中加入35.1g(10mmol)，80%水合肼20mL，回流反應(yīng)2h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液用10%鹽酸調(diào)至pH 5，析出白色固體，抽濾，干燥濾餅，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體4,收率79.1%,m.p.196℃～198℃；1H NMRδ: 14.03(s,1H,NH),7.86(s,1H,ArH),7.61～7.68(m,2H,ArH),5.53(s,2H,NH2)。

(5)6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入41.3g(5mmol)，THF 40mL和K2CO30.7g(5mmol)，于室溫反應(yīng)5min；加入51.35g(5mmol)的THF(15mL)溶液，于室溫反應(yīng)3h(TLC檢測(cè))。脫溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]純化得白色片狀晶體6，收率78%,m.p.216℃～218℃;1H NMRδ: 10.00(br,1H,NH),8.17(br,1H,NH),7.83(s,1H,ArH),7.59～7.65(m,2H,ArH),7.20～7.32(m,3H,ArH),6.03(br,2H,NH2),4.12(s,2H,SCH2),3.10(dd,J=6.4Hz,6.8Hz,2H,NCH2),2.12(s,3H,CH3),1.46(m,2H,CH2),0.84(t,J=7.6Hz,3H,CH3);IRν: 3423,3227,3002,2974,1669,1602,1551,1516,1471,1280,696cm-1；ESI-MSm/z: 493.0820{[M+H]+},515.1394{[M+Na]+};Anal.calcd for C21H22N6O2SCl2: C 51.12,H 4.49,N 17.03;found C 51.31,H 4.72,N 17.35。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

合成1時(shí)，必須用濃硫酸，目的在于利用其吸水性和催化性；后處理中用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌時(shí)，堿性太強(qiáng)易發(fā)生酯的水解反應(yīng)，降低產(chǎn)率。

合成4時(shí)，濾液用10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH，若用濃鹽酸酸化將導(dǎo)致銨鹽產(chǎn)生，產(chǎn)率降低。

合成6時(shí)，需常溫反應(yīng)，溫度過(guò)高將發(fā)生脫水閉環(huán)反應(yīng)，生成的副產(chǎn)物可能為7(Scheme 2)。

2．2 表征

(1)1H NMR

6的1H NMR分析表明，NH質(zhì)子峰位于10.00和8.17；NH2質(zhì)子峰位于6.03；4.12處的單峰歸屬SCH2質(zhì)子峰；苯環(huán)質(zhì)子峰位于7.20～7.83；Ph-CH3質(zhì)子峰位于2.12；CH3質(zhì)子峰位于0.84，但由于受CH2質(zhì)子耦合而裂分為三重峰。

(2)IR

6的IR分析表明，N-H伸縮振動(dòng)吸收峰位于3423cm-1和3227cm-1；苯環(huán)上C=C-H伸縮振動(dòng)吸收峰位于3002cm-1；2974cm-1為甲基不對(duì)稱(chēng)吸收峰；由于酰胺基電子的共軛效應(yīng)，吸收峰移向低波數(shù)，C=O伸縮振動(dòng)吸收峰位于1669cm-1和1602cm-1；苯環(huán)C=C骨架伸縮振動(dòng)吸收峰位于1551cm-1，1516cm-1和1471cm-1；696cm-1為C-S-C伸縮振動(dòng)強(qiáng)吸收峰。

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Synthesisof2-{2-[4-Amino-5-(2,4-dichlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio]acetamido}-3-methyl-N-propylbenzamide

ZHENG Yu-guo，ZHOU Li，SONG Ze-bin，SONG Song，LI Zhong-ming，DENG Zhao，WU Yong，F(xiàn)U Ru-kai，HUANG Yong，GUO Qing-qing

(Key Laboratory of Research and Development of Ethnomedicinal Biological Resources,Institute of Green Chemistry Synthesis Technology,Xingyi Normal University for Nationalities,Xingyi 562400,China)

An intermediate,4-amino-5-(2,4-dichlorophenyl)-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione(4),was prepared by a four-step reaction of esterification,amination,substitution and cyclization from 2,4-dichlorobenzoic acid.2-{2-[4-Amino-5-(2,4-dichlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio]acetamido}-3-methyl-N-propylbenzamide,in yield of 78%,was synthesized by substitution reaction of4with 2-(2-chloroacetamido)-3-methyl-N-propylbenzamide at 25℃ for 3h,using K2CO3as the catalyst and acetonitrile as the solvent.The structure was confirmed by1H NMR,IR,ESI-MS and elemental analysis.

amide;chlorophenyl;1,2,4-triazolo;synthesis

2014-07-23

貴州省普通本科高校教育質(zhì)量提升工程資助項(xiàng)目(黔教高發(fā)2011278);貴州省教育廳自然科學(xué)研究重點(diǎn)重點(diǎn)項(xiàng)目(2298)；貴州省高等學(xué)校教學(xué)質(zhì)量與教學(xué)改革工程資助項(xiàng)目(黔教高發(fā)2012426);貴州省高等學(xué)校教學(xué)質(zhì)量與教學(xué)改革工程資助項(xiàng)目(黔教高發(fā)2013446);貴州省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201310666001);興義民族師范學(xué)院自然科學(xué)一般項(xiàng)目(llxyy201)

鄭玉國(guó)(1982-),男,漢族,山東壽光人,副教授，主要從事新農(nóng)藥合成的研究。Tel.0859-3222483,E-mail:yuguobaolong@163.com

O621.3；O626.26

A

1005-1511(2014)06-0817-03