沈德鳳，高 健，魏 來

(佳木斯大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154000)

·制藥技術(shù)·

特拉匹韋關(guān)鍵中間體{(1S,3AR,6AS)-八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸}的合成*

沈德鳳，高 健，魏 來

(佳木斯大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154000)

設(shè)計(jì)了一條合成特拉匹韋重要中間體(1S,3AR,6AS)-八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸(8)的新路線。以4-甲基-5-咪唑基乙醇為原料，經(jīng)N-烴化、串聯(lián)加成環(huán)化、羰基還原、氨基保護(hù)和酯水解等8步反應(yīng)合成8，總收率24.7%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

特拉匹韋;中間體;藥物合成

特拉匹韋是一種可逆性蛋白酶抑制劑，與聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林聯(lián)用，可有效抑制HVC病毒復(fù)制，用于慢性丙型肝炎的治療[1-3]。

(1S，3AR，6AS)-八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸(8)是合成特拉匹韋的關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)方法均以(3AR，6AS)-3A,6A-二甲基八氫環(huán)戊基[c]吡咯為原料進(jìn)行合成。Gerald J T等[4]的合成路線相對較短，但在通CO2引入羧基的步驟中，需要保持超低溫(-78℃)和使用價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)性較高的仲丁基鋰，引入羧基后還需手性拆分，收率較低。K?hler V Z A等[5-6]采用生物法合成8，其操作復(fù)雜，條件苛刻且不宜控制。

本文設(shè)計(jì)了一條合成8的新路線。以4-甲基-5咪唑基乙醇為原料，經(jīng)N-烴化、串聯(lián)加成環(huán)化、羰基還原、氨基保護(hù)和酯水解等8步反應(yīng)合成8(Scheme 1)，總收率24.7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。該方法具有路線條件溫和，操作簡單，收率較高等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

ZF-7型三用紫外分析儀；Bruker-300MHz型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent LC/MSD型高效液相質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑-3-溴化物(1)的合成

在單口瓶中加入4-甲基-5-咪唑基乙醇19.4g(0.14mol)，溴乙酸乙酯22.6g(0.14mol)和乙醇 500mL，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)4h(LC-MS監(jiān)測)。減壓蒸除乙醇，用混合溶液[V(MeOH)∶V(Et2O)=1.0∶1.8] 590mL重結(jié)晶得淡黃色固體140g，收率95%；MSm/z: 310{[M+H]+} 。

(2)(3AS,4AR,4BS,7AS,8S,9AR)-乙基9α-甲基-乙基-5-氧代十氫-2H-環(huán)戊二烯并[3,4]吡咯并[2,1-b]呋喃并[2,3-d]噻唑-8-羧酸乙酯(2)和(3AR,4AR,4BS,7AS,8S,9AS)-乙基9α-甲基-5-氧代十氫-2H-環(huán)戊二烯并[3,4]吡咯并[2,1-b]呋喃并[2,3-d]噻唑-8-羧酸乙酯(2′)的合成N2保護(hù)下，在冰浴冷卻的三口瓶中加入140g(0.13mol)，2-環(huán)戊烯酮50g(0.61mol)和乙腈200mL，攪拌使其溶解;于5min內(nèi)緩慢滴加TEA 15g(0.15mol)，滴畢，反應(yīng)30min，于室溫反應(yīng)20h至終點(diǎn)(LC-MS監(jiān)測)。加入AcOEt 200mL，依次用水(3×100mL)和飽和NaCl溶液(200mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1]純化得混合物(2+2′)31.5g，產(chǎn)率78%；MSm/z: 312{[M+H]+}。

(3)(1S,3AR,6AS)-乙基-4-氧代八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-甲酸叔丁酯(3)和(1S,3AR,6AS)-2-叔丁基-1-乙基-4-氧代六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1，2(1H)-二羧酸二乙酯(4)的合成

N2保護(hù)下，在三口瓶中加入混合物(2+2′)31.5g(0.1mol)，Bu3SnH 30mL(148mmol)，偶氮二異丁腈(AIBN)2.46g(15mmol)和甲苯120mL，攪拌使其溶解；回流反應(yīng)14h(LC-MS監(jiān)測)。減壓濃縮，加入Et2O 100mL和2mol·L-1鹽酸100mL，劇烈攪拌2h，靜止分層，分離水相，用Et2O(2×100mL)洗滌，冷卻至<5℃，緩慢加入2mol·L-1NaOH溶液至pH 7，攪拌下加入K2CO315.3g，反應(yīng)15min；滴加Boc2O 24g(0.11mol)的THF(100mL)溶液，15min滴畢，于室溫反應(yīng)4h(LC-MS監(jiān)測)。用EtOAc(3×300mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用1mol·L-1鹽酸，飽和Na2CO3溶液，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3∶1)純化得淡黃色液體419.3g，產(chǎn)率65%；MSm/z: 298{[M+H]+}。

(4)(1S,3R,6S)-2-叔丁基-1-乙基-4-(2-對甲苯磺?；禄?六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1,2(1H)-二羧酸二乙酯(5)的合成

在單口瓶中加入419.3g(65mmol)，對甲苯磺酰肼13.39g(72mmol)和乙醇200mL，攪拌使其溶解；于70℃反應(yīng)3h(LC-MS監(jiān)測)。減壓蒸除乙醇，殘余物用Et2O 400mL溶解，飽和NaCl溶液200mL洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得棕黃色液體525.8g，收率85%；MSm/z: 466{[M+H]+}。

(5)(1S,3AR,6AS)-2-叔丁基-1-乙基-4-(2-甲苯磺?；禄?六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1,2(1H)-二羧酸二乙酯(6)的合成

冰浴冷卻，在反應(yīng)瓶中加入525.8g(55mmol)和混合溶液[V(THF)∶V(MeOH)=1∶1]200mL，分批加入氰基硼氫化鈉5.2g(83mmol)，加畢，反應(yīng)至終點(diǎn)(LC-MS監(jiān)測)。用飽和氯化銨溶液調(diào)至pH 7，減壓濃縮，分液，水相用DCM(3×300mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用1mol·L-1鹽酸100mL，飽和Na2CO3溶液100mL和飽和NaCl溶液100mL洗滌，用無水Na2SO4干燥，濃縮得淡黃色液體624.4g，產(chǎn)率90%；1H NMRδ：1.1(t,3H)，1.3(d,9H)，1.3～1.97(m,5H)，2.6(m,2H)，3.14～3.25(m,2H)，3.9(s,1H)，4.15(q,2H)；MSm/z: 468{[M+H]+}

(6)(1S,3AR,6AS)-2-叔丁基-1-乙基六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1,2(1H)-二羧酸二乙酯(7)的合成

在三口瓶中加入624.4g(52mmol)，乙酸鈉17.1g(208mmol)和乙醇50mL，攪拌下回流反應(yīng)5h(LC-MS監(jiān)測)。加水100mL，減壓蒸除乙醇。分液，水相用DCM 300mL萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液100mL洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=1∶1]純化得透明液體710.3g，產(chǎn)率70%；1H NMRδ：1.4(s，9H)，1.56～1.97(m,5H)，2.7(m,2H)，3.24～3.66(m,2H)，4.00(m,1H)，8.24(s,1H)。

(7)8的合成

冰浴冷卻，在反應(yīng)瓶中加入710.3g(36mmol)和THF 400mL，攪拌使其溶解；加入1mol·L-1NaOH溶液50mL，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h(LC-MS監(jiān)測)。用1mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 3～4，用AcOEt(3×100mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液50mL洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得透明液體88.8g，收率96%；1H NMRδ：1.4(s,9H)，1.56～1.97(m,5H)，2.7(m,2H)，3.24～3.66(m,2H)，4.00(m,1H)，8.24(s,1H)；MSm/z: 256{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

以較廉價(jià)的4-甲基-5咪唑基乙醇和溴代乙酸乙酯代替文獻(xiàn)方法中價(jià)格較昂貴的(3AR,6AS)-八氫[c]吡咯為原料，降低了成本。

合成2時(shí)，經(jīng)柱層析純化得到的異構(gòu)體2和2′，無需分離，直接在三丁基氫化錫和AIBN的作用下即可得到關(guān)鍵中間體3。此步驟操作簡單，反應(yīng)條件溫和，不涉及超低溫條件和有機(jī)鋰試劑的使用，且不需要手性拆分。3只需簡單后處理即可直接進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)制備4，兩步收率達(dá)65%。

合成6時(shí)，5只需簡單處理后即可直接進(jìn)行還原，兩步收率達(dá)85%以上。

用對甲苯磺酰肼法將羰基轉(zhuǎn)化為亞甲基，在特拉匹韋的中間體合成中為首次使用。

[1] 劉興． 特拉匹韋[J]．中國藥物化學(xué)雜志,2011,21(5):412-413.

[2] Smith L S,Nelson M,Naik S,etal.Telaprevir:An NS3/4A protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C[J].Ann Pharmacother,2011,45(5):639-648．[3] Modi A A,LIANG T J.Hepatitis C:A clinical review[J].Oral Dis,2008,14(1):10-14．

[4] Gerald J,Tanoury,Hudson,etal.Cochran,Marshfield,MA[P].US 0087973,2007．

[5] K?hler V,Bailey K R,Znabet A,etal.Enantioselective biocatalytic oxidative desymmetrizat-ion of substituted pyrrolidine[J].Angew Chem Int,2010,49(12):2182-2184.

[6] Znabet A.A highly effcient synthesis of telaprevir by strate-gic use of biocatalysis and multicomponent reactions[J]．Chem Commun，2010，46(42):7918-7920．

SynthesisofKeyIntermediate{(1S,3AR,6AS)-octahydr-ocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylicacid}forTelaprevir

SHEN De-feng，GAO Jian，WEI Lai

(School of Pharmacy,Jamusi University,Jiamusi 154000,China)

A new route of synthesizing key intermediate(1S,3AR,6AS)-octahydr-ocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylic acid(8)with total yield of 24.76% for Telaprevir was designed.8was synthesized by a eight-step reaction ofN-alkylation,cyclization,carbonyl reduced,amino-protection,ester hydrolysis,etc from 4-methyl-5-imidazole-ethanol．The structure was confirmed by1H NMR and MS.

Telaprevir；intermediate；drug synthesis

2013-09-03；

2014-09-05

沈德鳳(1960-),女,漢族,黑龍江蘭西人,教授,主要從事新藥的開發(fā)研究。E-mail: shenjms@163.com

O626.2;R914.5

A

1005-1511(2014)06-0837-03