全軍民 邱樑 陶袁 呂鋒 姚琪

隨著影像學(xué)的發(fā)展和介入治療的廣泛開展，由此帶來的非冠狀動(dòng)脈造影劑腎病(CIN)發(fā)生增加，這在老年人、糖尿病患者中尤為多見[1]。CIN指應(yīng)用造影劑后24～72 h Scr絕對(duì)值升高>44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)或Scr升高>基礎(chǔ)值的25%，或Ccr下降>基礎(chǔ)值的25% ，并除外其他腎臟損害因素如長(zhǎng)期腹透析或腎臟動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、缺血、其他腎毒性藥物的使用等[2]。CIN可引起患者住院期間和隨訪期間事件發(fā)生和死亡率增加[3]。目前對(duì)此無特殊的預(yù)防和治療措施。他汀類藥物具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激等多重作用，在臨床預(yù)防CIN的作用被日益關(guān)注。既往研究主要著重于冠狀動(dòng)脈介入治療方面，對(duì)于臨床應(yīng)用更為廣泛的其他造影術(shù)，如胸腹部等部位的增強(qiáng)CT、尿路造影、外周血管造影，很少涉及。本研究探討阿托伐他汀對(duì)于老年糖尿病患者行非冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后腎功能的影響。

對(duì)象與方法

一、 研究對(duì)象

選擇2011年6月至2012年12月期間在我院擬行非冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的原有糖尿病患者共60例，其中男33例，女27例，年齡(67.7±5.9)歲；其中增強(qiáng)CT47例、尿路造影9例、外周血管造影4例。所有患者符合WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 碘過敏者、心功能Ⅳ級(jí)(NYHY分級(jí))、嚴(yán)重肝腎功能不全；②1周內(nèi)使用過造影劑、入組前2周內(nèi)接受過調(diào)脂治療者。所有患者均簽署知情同意書。

二、 方 法

患者隨機(jī)分為對(duì)照組、常規(guī)劑量他汀組(20 mg阿托伐他汀組)和較大劑量他汀組(40 mg阿托伐他汀組)各20例。對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后未服用阿托伐他汀及其他調(diào)脂類藥。常規(guī)劑量他汀組和較大劑量他汀組患者在行造影術(shù)前3 d開始至術(shù)后6 d分別每晚服用阿托伐他汀膠囊20 mg、40 mg(云南天方藥業(yè)股份有限公司)。使用造影劑均為非離子型等滲對(duì)比劑碘海醇(300 mgI/ml，揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司)。所有患者分別于造影前、造影后2 d、7 d測(cè)定血清肌酐(Scr)、血清胱抑素C(Cys C)、肌酐清除率(Ccr)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率(Ccr)。男性Ccr(ml/min)=[(140-年齡)× 體質(zhì)量(kg)]/[0.818× Scr(μmol/L)]，女性按計(jì)算結(jié)果×0.85。血Scr用堿性苦味酸法檢測(cè)(試劑盒由寧波博泰生物技術(shù)有限公司提供)；Cys C、hs-CRP用免疫散射比濁法檢測(cè)(試劑盒分別由北京萬泰德瑞診斷技術(shù)有限公司、深圳國(guó)賽生物技術(shù)公司提供)；RBP用雙抗體夾心法檢測(cè)(試劑盒由上海豐翔生物科技有限公司提供)。所有患者資料收集血壓、BMI、造影原因、疾病史、造影劑劑量和使用藥物情況等臨床資料。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組患者一般臨床特征比較

3組患者資料如年齡、性別、血壓、BMI、造影原因、疾病史、造影劑劑量和使用藥物情況等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組的Scr、Ccr、Cys C、RBP、hs-CRP水平比較

對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組基線Scr、Ccr、Cys C、RBP、hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。造影后2 d，對(duì)照組血Scr升高，Ccr下降，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并出現(xiàn)1例CIN，造影后7 d Scr、Ccr接近基線，而20 mg、40 mg他汀組未發(fā)生CIN，造影前后Scr、Ccr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。造影后2 d，對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組Cys C、hs-CRP、尿RBP均明顯升高，對(duì)照組升高尤為明顯，20 mg他汀組次之，40 mg他汀組升高幅度最小，3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)后2 d相比，術(shù)后7 d對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組Cys C、hs-CRP、尿RBP均下降，40 mg他汀組最接近基線水平，20 mg他汀組次之，對(duì)照組上述三項(xiàng)指標(biāo)離基線尚有一定距離，3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組患者一般情況比較

表2 對(duì)照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組Scr、Ccr、Cys C、RBP-4、hsCRP水平比較

討 論

老年人、糖尿病患者為CIN的高危人群。近年他汀類藥物被研究用來預(yù)防CIN的發(fā)生[4-6]。本研究中老年糖尿病患者接受非冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后腎功能指標(biāo)呈下列趨勢(shì)：造影術(shù)后2 d，3組血Cys C、hsCRP、尿RBP水平上升，以對(duì)照組最為明顯，以40 mg他汀組增幅最??；造影術(shù)后7 d，3組各項(xiàng)指標(biāo)有不同程度恢復(fù)，同樣40 mg他汀組的指標(biāo)基本接近基線水平，20 mg他汀組次之，對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)離基線水平尚有一定距離。表明造影后腎小球?yàn)V過功能和近端腎小管功能均受損，而阿托伐他汀能有效保護(hù)、改善腎功能，抑制炎癥過程是其作用機(jī)制之一，且可能具有劑量依賴性，這從3組的hs-CRP變化趨勢(shì)可以看出。與造影術(shù)2 d對(duì)照組出現(xiàn)較為明顯的血Scr上升、Ccr下降，和1例CIN不同，20 mg和40 mg他汀組的Scr、Ccr造影前后比較均無顯著變化，這可能與相當(dāng)數(shù)量的腎單位受損時(shí)血Scr才高出正常值有關(guān)。Ccr反映腎功能受損的敏感性雖然較Scr高，但它通過Cockcroft-Gault公式換算而成，受Scr影響，用來檢測(cè)早期腎損害敏感性并不高。本研究中出現(xiàn)CIN例數(shù)少可能與患者所用的造影劑量偏小有一定關(guān)系。

Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，無組織特異性，循環(huán)中的Cys C可經(jīng)腎小球自由濾過，在近曲小管被重吸收并降解，其排除僅受腎小球?yàn)V過濾的影響，而不受其他因素如性別、年齡、飲食、炎癥和血脂水平等的影響。Jeon 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在尿蛋白正常時(shí)，血、尿Cys C可作為腎功能早期受損的有用標(biāo)記物。Mojiminiji等[8]在105例糖尿病患者中評(píng)估Cys C、Scr等對(duì)腎功能的監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明Cys C是最理想的腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)。RBP是肝臟分泌的一種蛋白，分子質(zhì)量為21 kD,游離的RBP由腎小球?yàn)V出，絕大部分由近端腎小管上皮細(xì)胞重吸收，后分解成氨基酸降解，因此尿中RBP排出極少。當(dāng)近曲小管受損時(shí)，因影響了RBP的重吸收及降解，導(dǎo)致尿中含量明顯增高。因此尿RBP可作為靈敏反映近端腎小管功能損害的早期診斷指標(biāo)。文獻(xiàn)中尿RBP多見于糖尿病腎病的早期診斷，血Scr聯(lián)合尿RBP用來造影劑腎病的研究少見報(bào)道。隨著病程進(jìn)展，糖尿病可引起腎小球和腎小管損害，而造影劑可進(jìn)一步加重?fù)p害。本研究中結(jié)果表明，他汀組可減少造影后2 d的Cys C和尿RBP的上升，且40 mg阿托伐他汀組較20 mg組效果更明顯。

目前認(rèn)為多種機(jī)制參與CIN的發(fā)生，尤其是腎缺血，這與造影劑負(fù)荷引起一氧化氮、前列腺素等擴(kuò)血管因子分泌減少，而內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等縮血管因子合成增多有關(guān)。繼之，其他器官損傷作用發(fā)生，包括氧化應(yīng)激、促炎癥因子的釋放、補(bǔ)體激活引起腎小管細(xì)胞質(zhì)空泡形成、壞死，間質(zhì)炎癥、腎小管堵塞[4,9-10]。

阿托伐他汀可能作用于多個(gè)病理機(jī)制來保護(hù)腎臟：阿托伐他汀可抑制hs-CRP的釋放，減少炎癥黏附因子表達(dá)，緩解炎癥、防止血栓形成、白細(xì)胞黏附，從而來改善腎血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)皮功能[11-13]。Bonnet等[14]的研究表明 ，阿托伐他汀對(duì)hs-CRP的抑制作用是獨(dú)立于降脂作用之外，并與劑量相關(guān)。本研究也顯示阿托伐他汀組的hs-CRP與對(duì)照組相比有明顯的降低，且較大劑量組尤為顯著(P<0.05)。另外阿托伐他汀還可下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體、減少內(nèi)皮素合成、提高一氧化氮效能、減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生產(chǎn)，拮抗補(bǔ)體介導(dǎo)損傷作用。而且，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物可通過下調(diào)血管內(nèi)因子的表達(dá)、降低RhoA的活性起到保護(hù)腎臟作用[15]。

一些研究中應(yīng)用80 mg/d的阿托伐他汀來預(yù)防CIN，但本研究中的對(duì)象均為60歲以上的老年糖尿病患者，出于安全性考慮，較大劑量采用40 mg/d。本實(shí)驗(yàn)表明，老年糖尿病患者在造影術(shù)前3 d給予阿托伐他汀能改善造影劑造成的腎功能損害，且可能存在劑量依賴性，其機(jī)制可能與其抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等獨(dú)立于降脂之外的作用有關(guān)。而血清Cys C、尿RBP可作為CIN早期腎損傷的靈敏檢測(cè)指標(biāo)。由于本研究病例數(shù)少，阿托伐他汀對(duì)易發(fā)生或已發(fā)生CIN的老年糖尿病患者，是否有更好的腎臟保護(hù)作用還有待于進(jìn)一步的臨床研究。

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