龔艷暉 嚴(yán)躍紅 黃瑩 王瑞鑫 李顯波 洪明

SLE是一種以多種自身抗體、多系統(tǒng)和多器官受累為特征的自身免疫性疾病。若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)精神方面的表現(xiàn)，則稱為神經(jīng)精神狼瘡(NPSLE)。有學(xué)者報道，幾種自身抗體可能在NPSLE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，尤其是抗核糖體P蛋白抗體(ARPA)。1987年Bonfa等首次報道了ARPA對NPSLE具有高度的特異性，此后許多學(xué)者進(jìn)一步研究了兩者的相關(guān)性，但結(jié)果不盡一致[1-3]。本研究收集了近5年在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)科住院的SLE病例，比較NPSLE和無神經(jīng)精神表現(xiàn)SLE(nSLE)ARPA的陽性率，并把ARPA陽性的SLE患者分為積極治療組和一般治療組，追蹤其NPSLE的發(fā)生率，探討ARPA與NPSLE的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

對象和方法

一、研究對象

選擇2008年12月至2013年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)科住院的441例SLE患者，均符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)修訂的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。男46例，女395例，年齡8～78歲，中位年齡35歲。排除合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病和(或)嚴(yán)重感染者，以及妊娠期及哺乳期婦女。

二、分 組

1.NPSLE組與nSLE組

441例中，將符合1999年ACR修訂的NPSLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合19項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上，排除感染、藥物等繼發(fā)因素，并結(jié)合影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等檢查確診)的41例患者納入NPSLE組，無NPSLE表現(xiàn)的400例nSLE患者納入nSLE組[5]。NPSLE組男2例，女39例，年齡15～78歲，中位年齡38歲；nSLE組男44例，女356例，年齡8～72歲，中位年齡35歲。兩組SLE患者的性別構(gòu)成及年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.積極治療組與對照組

對APRA陽性的SLE患者進(jìn)行隨訪，按其治療方案分為積極治療組和對照組。治療方案：積極治療組予潑尼松1～3 mg/(kg·d)，環(huán)磷酰胺0.8～1.0 g沖擊治療，分2 d給藥，加入生理鹽水250 ml中靜脈滴注，每3周1次；對照組僅予潑尼松1～3 mg/(kg·d)治療。

三、檢測方法

采用歐蒙斑點(diǎn)法檢測441例SLE患者的ARPA、抗核糖核蛋白(nRNP)抗體、抗Sm抗體、抗SSA(Ro)抗體、抗SSB(La)抗體，間接免疫熒光法檢測抗核抗體、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體。試劑盒由歐蒙(德國)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)診斷有限公司提供。

四、研究方法

比較nSLE組及NPSLE組的ARPA陽性率，觀察APRA預(yù)測NPSLE的診斷效能，同時分析ARPA與抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等自身抗體的關(guān)系。隨訪半年至1年，比較積極治療組與對照組的SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分，并根據(jù)1999年ACR修訂的標(biāo)準(zhǔn)評定患者是否發(fā)生NPSLE，觀察患者在接受積極治療過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、NPSLE組與nSLE組患者血清APRA陽性情況比較

441例SLE患者中，血清ARPA陽性90例(20.4%)，陰性351例(79.6%)。NPSLE組的ARPA陽性率為51.2%(21/41)， nSLE組則為17.3%(69/400)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=26.421，P<0.001)。ARPA預(yù)測NPSLE的敏感度為51.2%(21/41)，特異度為82.8%(331/400)，陽性預(yù)測值為23.3%(21/90)，陰性預(yù)測值為94.3%(331/351)。

二、ARPA與其他自身抗體的關(guān)系

ARPA陽性組中抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體和抗SSA抗體的陽性率均高于ARPA陰性組(P均<0.05)。ARPA與抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體和抗SSA抗體呈正相關(guān)(OR均>1)，見表1。

三、ARPA陽性的SLE患者經(jīng)不同的治療后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的臨床觀察

對90例ARPA陽性的SLE患者隨訪半年至1年，積極治療組52例患者的SLEDAI評分為(16±7)分，對照組38例患者的SLEDAI評分為(14±5)分，兩組SLEDAI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間，積極治療組中發(fā)生NPSLE 2例(4%)，對照組發(fā)生NPSLE 19例(50%)，兩組NPSLE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=27.062，P<0.001)。部分患者在接受積極治療后出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；出現(xiàn)血白細(xì)胞減少13例，大都發(fā)生在治療后的7～14 d，2～3周后白細(xì)胞恢復(fù)正常；發(fā)生帶狀皰疹5例，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。未見藥物性肝損害、出血性膀胱炎和嚴(yán)重感染者。

表1 ARPA抗體與其他自身抗體的關(guān)系

討 論

ARPA的靶抗原為胞漿核糖體蛋白，主要結(jié)合分子量分別為38(P0)、19(P1)、17(P2)kDa的三種蛋白，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些蛋白都是核糖體磷酸蛋白，故稱為核糖體P蛋白。ARPA作為SLE自身抗體譜中的一種，其作用受到許多學(xué)者的廣泛關(guān)注。既往研究發(fā)現(xiàn)，ARPA與神經(jīng)精神疾病和腎損害相關(guān)，最近研究表明，ARPA主要見于SLE患者，并且在SLE早期抗核抗體、抗dsDNA抗體等抗體為陰性時，ARPA即可出現(xiàn)，ARPA可作為SLE的特異性診斷指標(biāo)并預(yù)示SLE疾病尤其是NPSLE的發(fā)生[6-7]。本研究通過比較NPSLE和nSLE患者ARPA的陽性率也證實(shí)了ARPA與NPSLE密切相關(guān)。

國外學(xué)者報道，ARPA在SLE中陽性率從10%～40%不等，認(rèn)為可能與種族差異有關(guān)[1]。既往也有學(xué)者報道，白人、黑人、西班牙裔人等種族的ARPA陽性率為6%～20%。Borba等[8]報道巴西人的陽性率為19.8%，Carmona等[3]報道葡萄牙人ARPA的陽性率為14.2%，而華人的陽性率高達(dá)36%。本研究顯示，441例SLE患者血清ARPA陽性率為20.4%，其中NPSLE患者的ARPA陽性率為51.2%，而nSLE組的ARPA陽性率為17.3%。本研究ARPA在SLE人群中的陽性率低于國外報道的華人陽性率，但仍高于歐美人群。這可能與測定方法的不同以及病例的選擇有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，ARPA陽性者NPSLE發(fā)生率為23.3%，明顯高于nSLE患者(5.6%)。近年報道，ARPA的特異性、敏感性、陽性率和陰性率分別為99.4%、14.2%、 23.7%和0.86%[3]。ARPA的陽性預(yù)測值雖然不高，但是，由于NPSLE的患病率低，陰性預(yù)測值高可以排除NPSLE。本研究提示，ARPA不僅可作為SLE特異性的診斷指標(biāo)，還可作為NPSLE發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)。

近年來，許多學(xué)者對ARPA與其他自身抗體的關(guān)系進(jìn)行了研究。既往報道ARPA與抗dsDNA、抗nRNP、抗Sm抗體呈正相關(guān)，且ARPA的滴度隨著病情活動和抗dsDNA的變化而同步變化。Yalaoui等(2002年)報道ARPA與抗Sm抗體、抗nRNP抗體有明顯的相關(guān)性，Ben-Ami等[1]發(fā)現(xiàn)活動期SLE患者ARPA的檢出率較非活動期SLE患者高，并且ARPA陽性患者抗dsDNA抗體的平均滴度較ARPA陰性患者高。本研究通過對441例SLE患者ARPA與其他自身抗體的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARPA陽性患者中抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體和抗SSA抗體陽性率較ARPA陰性患者增高，OR值均大于1，提示ARPA與抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體和抗SSA抗體呈正相關(guān)，與國外報道基本一致。本研究顯示，抗dsDNA與ARPA相關(guān)，提示ARPA與病情活動有關(guān)，因此可作為狼瘡的活動性指標(biāo)之一。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是SLE患者死亡的主要原因之一，早期神經(jīng)精神癥狀由于缺乏特異性常易被忽視，延誤治療。本研究中90例ARPA陽性的SLE患者經(jīng)不同的治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況明顯不同：52例聯(lián)合使用激素及環(huán)磷酰胺治療的SLE患者，NPSLE的發(fā)生率為3.9%，而38例因多種原因未積極治療的對照組患者NPSLE的發(fā)生率為50%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而且，積極治療未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性好。結(jié)果提示，對于ARPA陽性的SLE患者，除常規(guī)使用激素外應(yīng)積極早期加用免疫抑制劑治療，有效地控制病情的活動，預(yù)防NPSLE的發(fā)生，從而降低SLE的病死率。

綜上所述，ARPA是SLE中的特異性自身抗體，與NPSLE有較強(qiáng)的相關(guān)性，并提示病情的活動；ARPA與抗dsDNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體和抗SSA抗體呈正相關(guān)，自身抗體的聯(lián)合檢測可以大大提高檢測的敏感性,提高了SLE的診斷效率；對于ARPA陽性患者，積極治療可降低NPSLE的發(fā)生率。

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