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        1例糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        2014-08-06 06:52:58劉麗娜劉曉東肇麗梅中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部遼寧沈陽0004浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院濱江院區(qū)藥劑科浙江杭州30009
        藥學(xué)實(shí)踐雜志 2014年5期
        關(guān)鍵詞:伏立康兩性霉素藥學(xué)

        劉麗娜,劉曉東,肇麗梅 (.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部,遼寧 沈陽 0004;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院(濱江院區(qū))藥劑科,浙江 杭州 30009)

        臨床藥學(xué)是一個(gè)與合理用藥有關(guān)的實(shí)踐性學(xué)科領(lǐng)域,臨床藥學(xué)工作要求臨床藥師利用藥學(xué)知識和藥學(xué)思維,針對醫(yī)、護(hù)、患在藥物治療中各個(gè)環(huán)節(jié)存在的問題提供具體的藥學(xué)服務(wù)?!耙曰颊邽橹行摹钡乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)是直接地、負(fù)責(zé)地提供與藥物治療相關(guān)的監(jiān)護(hù),目前已成為醫(yī)院藥學(xué)工作的一個(gè)熱門方向。筆者通過1例老年男性糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌感染治療病例的分析,探討如何開展藥學(xué)服務(wù)工作。

        1 病例概況

        患者,男性,60歲,于2012年4月4日無明顯誘因出現(xiàn)高熱,最高體溫達(dá)39 ℃,伴有乏力、畏寒寒戰(zhàn)、咳黃痰,伴呼吸困難,自服感冒膠囊,癥狀無改善。4月7日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,血培養(yǎng)提示肺炎克雷白桿菌生長,給予靜脈滴注亞胺培南西司他丁注射液抗感染治療12 d,體溫未見明顯下降?;颊哂诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院住院期間發(fā)現(xiàn)血糖異常,診斷為2型糖尿病,給予口服阿卡波糖片聯(lián)合皮下注射門冬胰島素30注射液降血糖。2012年4月24日為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院,入院時(shí)雙肺聽診均可聞及干濕羅音。患者59 kg,近期體重未見明顯變化。輔助檢查:血常規(guī):WBC 14.5×109/L,NE% 79.8%,RBC 3.8×1012/L,HGB 117 g/L;C-反應(yīng)蛋白 108 mg/L;血鈉 123 mmol/L,血鉀 3.1 mmol/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶 29 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶 60 U/L;肌酐 78 μmol/L。肺CT:雙肺多發(fā)感染性病變,伴部分空洞形成;縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。入院診斷:肺部感染;2型糖尿病。

        2 治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        該患者在外院給予亞胺培南西司他丁注射液抗感染治療12 d,癥狀無明顯改善。入院后痰培養(yǎng)提示煙曲霉菌感染,臨床診斷為侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)??紤]到患者抗菌藥物用藥史,C-反應(yīng)蛋白偏高及肺部CT等資料,無法排除合并細(xì)菌感染,故入院后給予抗真菌聯(lián)合抗細(xì)菌治療?;颊邽?型糖尿病,入院后積極胰島素降血糖治療。根據(jù)患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,給予止咳化痰平喘、護(hù)肝護(hù)腎、補(bǔ)鉀補(bǔ)鈉治療,結(jié)合病史同時(shí)給予降壓治療??拐婢幭群蟛捎昧朔⒖颠蜃⑸湟骸尚悦顾谺注射液、伏立康唑片;抗細(xì)菌藥先后采用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉注射液、美洛西林鈉舒巴坦鈉注射液、頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉注射液;降血糖藥采用長效制劑地特胰島素注射液聯(lián)合速效制劑門冬胰島素注射液,并密切監(jiān)測血糖,根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素用量。2012年6月5日患者抗真菌治療近6周,體溫平穩(wěn),無咳嗽咳痰及呼吸困難,肺部CT提示感染性病變較前吸收明顯,出院后繼續(xù)口服伏立康唑片抗真菌治療,積極控制血糖,定期復(fù)查。

        2.1臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

        2.1.1基于診療指南,評估抗真菌藥物治療方案 根據(jù)侵襲性肺曲霉菌感染相關(guān)的診療指南[1],該患者由于缺乏組織病理學(xué)資料,臨床診斷為“侵襲性肺曲霉病”,治療藥物的選擇和療程與確診病例一致,應(yīng)根據(jù)病情輕重、相關(guān)器官功能對藥物的耐受程度等綜合衡量[2],選擇伏立康唑、兩性霉素B(包括含脂制劑)、卡泊芬凈、伊曲康唑,極重度患者可考慮聯(lián)合應(yīng)用(唑類+兩性霉素/棘白菌素),療程視治療反應(yīng)而定,應(yīng)達(dá)到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合,至少需持續(xù)6~12周。對于IPA患者的治療首選伏立康唑[3],其療效優(yōu)于兩性霉素B,不良反應(yīng)發(fā)生率低于兩性霉素B[4]。2012年4月28日患者內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)為74 ml/min,略低于成人正常值(80~120 ml/min)。兩性霉素B制劑具有嚴(yán)重的腎臟毒性,除脂質(zhì)體制劑外,不推薦該患者使用。基于此,臨床藥師提出了選用伏立康唑的治療方案,得到臨床醫(yī)生的認(rèn)同。4月29日給予患者靜脈滴注伏立康唑注射液200 mg,q 12 h,iv,gtt。5月8日患者體溫恢復(fù)正常,咳嗽咳黃痰,仍有氣短,肺部CT顯示雙肺多葉、段感染性病變較前減少。治療過程中患者由于經(jīng)濟(jì)原因要求醫(yī)生調(diào)整藥物選用兩性霉素B注射液。5月7日患者Ccr 79.9 ml/min,5月9日給予患者靜脈滴注兩性霉素B注射液,起始劑量5 mg,1次/d,每日或隔日增加5 mg,同時(shí)繼續(xù)靜脈滴注伏立康唑注射液。兩性霉素B的一般治療劑量為0.6~0.7 mg/(kg·d),由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng),給藥必須采用逐漸增加劑量的方法,因此起效較為緩慢,起效時(shí)間約為5.28 d[5]。5月14日,兩性霉素B日劑量為30 mg,此時(shí)停用伏立康唑注射液。5月23日患者Ccr為51.5 ml/min,為避免嚴(yán)重的腎功能損害,停用兩性霉素B注射液。起初臨床醫(yī)生想改回伏立康唑注射液,臨床藥師注意到伏立康唑注射液的輔料(硫代丁基醚-β-環(huán)糊精)能夠在體內(nèi)蓄積,Ccr<50 ml/min的患者應(yīng)選用伏立康唑口服制劑[3],該患者的Ccr已接近上限,因此臨床藥師建議使用伏立康唑片200 mg,q12 h。此時(shí),兩性霉素B日劑量為50 mg,使用藥物總劑量為430 mg。5月24日患者體溫平穩(wěn),肺CT顯示雙肺多發(fā)病變,部分病變較前略吸收、縮小。6月5日患者體溫平穩(wěn),無咳嗽咳痰,無氣短,肺CT提示感染性病變較前吸收明顯。住院期間抗真菌藥物的使用情況見圖1。

        圖1 患者住院期間抗真菌藥物使用情況

        2.1.2伏立康唑用藥注意事項(xiàng) 伏立康唑抗菌譜廣,對念珠菌和隱球菌為抑菌劑,而對曲霉菌為殺菌劑,其可廣泛滲透入機(jī)體組織,在肺組織中有較高的濃度分布[6],為IPA的首選藥物。伏立康唑半衰期約為6 h,因此需每日用藥兩次。伏立康唑的不良反應(yīng)主要包括肝功能異常、皮疹和視覺障礙等,臨床藥師用藥前告知患者伏立康唑的不良反應(yīng),并在用藥中仔細(xì)觀察,該患者在用藥過程中未出現(xiàn)不適癥狀。4月28日,患者使用伏立康唑前,谷草轉(zhuǎn)氨酶為60 U/L,給予復(fù)合輔酶注射液護(hù)肝治療,此后該檢驗(yàn)值有所下降,但仍略高于正常值,因此認(rèn)定肝功能異常不是伏立康唑所致。此外,伏立康唑還可導(dǎo)致低血鉀,因此用藥前需糾正患者的低鉀血癥。患者入院時(shí)血鉀3.1 mmol/L,經(jīng)補(bǔ)鉀治療,于應(yīng)用伏立康唑前血鉀4.52 mmol/L。伏立康唑通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝,CYP2C19在本品代謝中起主要作用。CYP2C19具有基因多態(tài)性,其突變位點(diǎn)有很多,可以導(dǎo)致酶變異及活性改變,從而影響藥物進(jìn)入體內(nèi)后的血漿濃度和消除率。但是目前由于條件限制,無法對該患者進(jìn)行CYP2C19酶的基因多態(tài)性檢測,因此給予患者經(jīng)驗(yàn)治療劑量。

        2.1.3兩性霉素B用藥注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)監(jiān)測 兩性霉素B抗菌譜廣,抗真菌作用強(qiáng),但是該藥物毒副作用大,限制其臨床廣泛應(yīng)用?;颊咔捌谥委熯x用伏立康唑,由于經(jīng)濟(jì)條件原因,在患者要求下,改為兩性霉素B注射液抗真菌治療。兩性霉素B注射液應(yīng)從小劑量開始,在可耐受毒副作用情況下,逐漸增加至治療劑量。需要指出的是,兩性霉素B應(yīng)以葡萄糖作為溶媒配制滴液,不可以生理鹽水作為溶媒,該藥在生理鹽水中2 h 內(nèi)產(chǎn)生沉淀,有效藥物濃度僅為初始濃度的57%[7]。患者為2型糖尿病,為了防止輸注過程血糖濃度升高,臨床上通常4 g葡萄糖加入1 U正規(guī)胰島素,從而減少患者血糖波動。選用5%葡萄糖溶液500 ml作為兩性霉素B的溶媒,經(jīng)計(jì)算,該溶液中建議添加6 U胰島素。兩性霉素B注射液在靜滴過程中需嚴(yán)格控制滴速(80 ml/h),過快可引起心室顫動或心臟驟停等心血管系統(tǒng)反應(yīng)。另外,兩性霉素B對光不穩(wěn)定,使用過程中應(yīng)加黑布遮光,以免藥物效價(jià)降低;靜脈滴注宜用等滲葡萄糖液靜滴,應(yīng)避免藥液滲漏。

        兩性霉素B不良反應(yīng)較大,在用藥期間應(yīng)定期檢查腎、肝功能,血電解質(zhì),血常規(guī),心電圖等,如有異常給予及時(shí)處理。幾乎所有患者在使用兩性霉素B過程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害,因此臨床藥師在患者用藥全程中密切監(jiān)測腎功能變化,并及時(shí)計(jì)算Ccr?;颊咴谑褂脙尚悦顾谺前Ccr為79.9 ml/min,使用2周后出現(xiàn)Ccr明顯下降(51.5 ml/min),建議停用兩性霉素B注射液,患者出院時(shí)Ccr為71.7 ml/min,基本得到恢復(fù)。兩性霉素B使尿中排出大量鉀離子,可能導(dǎo)致頑固性低鉀。患者在應(yīng)用兩性霉素B期間,給予積極補(bǔ)鉀,血鉀濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示患者血鉀一直維持正常水平。在靜脈滴注兩性霉素B 30 min前,給予患者肌肉注射抗組胺藥異丙嗪25 mg,以減少兩性霉素B輸液相關(guān)的不良反應(yīng),如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等。

        2.1.4患者血糖濃度監(jiān)測及胰島素劑量調(diào)整 患者為2型糖尿病,口服阿卡波糖片聯(lián)合皮下注射門冬胰島素30注射液降血糖治療。4月24日入本院治療,停用降糖治療1 d后,測得空腹血糖14.9 mmol/L,餐后血糖24 mmol/L。2型糖尿病患者雖然不需要胰島素來維持生命,但是患者目前肺部感染嚴(yán)重,血糖控制差可加重感染,感染又進(jìn)一步導(dǎo)致血糖難以控制,因此在治療過程中嚴(yán)格控制血糖至關(guān)重要,胰島素治療為首選[8]。采用餐時(shí)胰島素+基礎(chǔ)胰島素的強(qiáng)化治療方案,給予患者降血糖治療[9]。具體選用門冬胰島素為餐時(shí)胰島素,地特胰島素為基礎(chǔ)胰島素,予以降血糖治療。胰島素起始經(jīng)驗(yàn)治療按照以下計(jì)算:全天胰島素總量為體重×0.5 U,胰島素劑量分配比例為早餐前:中餐前:晚餐前:睡前=20%:20%:20%:40%,一般情況下早餐前胰島素需適當(dāng)增大劑量,因?yàn)樵绮颓绑w內(nèi)拮抗胰島素的激素分泌較多。經(jīng)計(jì)算,給予患者門冬胰島素早餐前8 U,午餐前6 U,晚餐前6 U,地特胰島素睡前12 U皮下注射。每日監(jiān)測患者血糖濃度4次, 3~5 d調(diào)整胰島素用量1次,根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1~4 U,直到血糖達(dá)標(biāo)。如早晨空腹血糖控制不佳,在排除蘇木杰反應(yīng)后,增加睡前地特胰島素劑量;如三餐后血糖控制不佳,則增加該餐前門冬胰島素劑量。患者為老年糖尿病患者,老年糖尿病的治療原則與一般成人糖尿病相似但有其自身特點(diǎn)。由于老年人對低血糖耐受性比較差,低血糖事件發(fā)生后果比較嚴(yán)重,因此老年患者在治療中的重點(diǎn)是避免低血糖發(fā)生,血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則,可略寬于一般成人[8, 9]。5月22日治療方案已調(diào)整為門冬胰島素早餐前14 U,午餐前6 U,晚餐前8 U,地特胰島素睡前12 U皮下注射,患者早晨空腹血糖7.5 mmol/L、早餐后血糖10.5 mmol/L、午餐后血糖10.1 mmol/L、晚餐后血糖10.8 mmol/L,血糖控制基本達(dá)標(biāo)。

        3 討論

        醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)的目的主要有3個(gè):①發(fā)現(xiàn)患者現(xiàn)有或潛在的用藥問題;②解決患者實(shí)際存在的用藥問題;③防止患者潛在用藥問題的發(fā)生[10]。

        臨床藥師通過參與臨床查房,針對本例患者開展了全程的藥學(xué)服務(wù)。如伏立康唑注射液更換成兩性霉素B注射液時(shí),潛在的用藥問題:兩性霉素B需從小劑量開始,若立即停止使用伏立康唑,可能導(dǎo)致前期抗真菌治療無效,因此待兩性霉素B達(dá)到有效劑量后才停用伏立康唑;另一個(gè)潛在的用藥問題:兩性霉素B可導(dǎo)致腎功能異常、頑固性低血鉀等不良反應(yīng),因此在使用兩性霉素B時(shí),進(jìn)行腎功能、血鉀監(jiān)測的同時(shí),需給予護(hù)腎、補(bǔ)鉀治療。存在的用藥問題:患者使用兩性霉素B 2周后出現(xiàn)Ccr值下降,因此立即停用兩性霉素B注射液;患者為老年糖尿病患者,胰島素治療可能導(dǎo)致低血糖危險(xiǎn),因此在治療過程中,實(shí)現(xiàn)血糖控制目標(biāo)個(gè)體化,通過監(jiān)測血糖濃度調(diào)整胰島素用量。

        總之,臨床藥師既要加強(qiáng)自身藥學(xué)思維,又要學(xué)習(xí)醫(yī)生臨床思維,在臨床實(shí)踐中不斷摸索、總結(jié)、提高,最終實(shí)現(xiàn)為患者提供高水平藥學(xué)服務(wù)。

        【參考文獻(xiàn)】

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