詹樂(lè)強(qiáng)　咸建春

[摘要]目的 探討拉米夫定治療慢性乙型肝炎引起的慢性和急性肝衰竭的臨床療效。方法 回顧性分析我院于2009年4月～2011年8月收治的50例接受拉米夫定治療的慢性乙型肝炎引起的慢性和急性肝衰竭患者的臨床資料，對(duì)比分析所有生存患者中治療期間不同時(shí)間點(diǎn)肝功能與MELD評(píng)分。根據(jù)所有患者對(duì)藥物的反應(yīng)將其分為部分病毒應(yīng)答組與完全病毒應(yīng)答組，并比較兩組在治療期間不同時(shí)間點(diǎn)的肝功能與MELD評(píng)分。結(jié)果 治療8周后，共8例患者死亡，生存率84.0%，所有患者的平均生存時(shí)間為（6.0±0.9）周；治療24周后，共11例患者死亡，生存率78.0%，所有患者的平均生存時(shí)間為（12.8±2.9）周。治療8周及24周之后，所有生存患者PTA、ALT、AST、TBil、Alb、HBV DNA拷貝量及MELD評(píng)分較治療前有明顯改善（P<0.05）；治療8周時(shí)，部分應(yīng)答組與完全應(yīng)答組PTA、ALT、AST、TBil、Alb及MELD評(píng)分的差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療24周后，完全應(yīng)答組上述指標(biāo)明顯優(yōu)于部分應(yīng)答組（P<0.05）。 結(jié)論 拉米夫定治療乙型肝炎慢加急性肝衰竭的臨床療效良好，而病毒學(xué)應(yīng)答較好的患者肝功能的改善情況更為顯著。

[關(guān)鍵詞] 拉米夫定； 乙型肝炎；慢加急性肝功能衰竭； 臨床療效

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）13-0035-04

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭主要是由于乙肝病毒引起機(jī)體免疫功能亢進(jìn)而導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死所致，故在治療過(guò)程中，終止機(jī)體所產(chǎn)生的劇烈的免疫反應(yīng)至關(guān)重要[1-2]。除外科肝移植術(shù)可以有效治療慢加急性肝衰竭之外，藥物的使用在肝衰竭的治療中也有著不可取代的地位[3]。但是，關(guān)于該病藥物治療方案眾多，不同藥物治療方案間臨床療效均存在一定差異，尚未達(dá)成共識(shí)[4]。為此，本次研究探討分析了拉米夫定治療慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院于2009年4月～2011年8月收治的50例接受拉米夫定治療的慢性乙型肝炎引起的慢加性急性肝衰竭患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）有明確的乙型肝炎病史；（2）肝衰竭的起病較急，病程在2周以?xún)?nèi)；（3）凝血酶原活動(dòng)度介于20%～40%間，血ALT的水平高于正常值的5倍，血總膽紅素水平高于171.1 μmol/L；（4）HBV DNA的定量高于最低檢出量；（5）不合并肝性腦病或其他難治性并發(fā)癥以及其他類(lèi)型肝炎病毒的感染；（6）近1年內(nèi)未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療或肝移植；（7）女性患者排除妊娠；（8）甲胎蛋白檢測(cè)及影像學(xué)檢查排除肝癌的可能；（9）自愿簽署書(shū)面知情同意書(shū)，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。所有患者中男36例，女14例，年齡35～62歲，平均（41.9±11.8）歲，住院時(shí)間4～9周，平均（6.2±3.9）周。

1.2方法

1.2.1 檢測(cè)方法 采用 AU1700 全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)患者肝功能，采用羅氏 LightCycler480 熒光定量 PCR 儀和達(dá)安基因公司試劑對(duì)HBV DNA進(jìn)行定量檢測(cè)。

1.2.2 治療方法 所有患者在還原性谷胱甘肽、胸腺肽、新鮮血漿等基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上另服用拉米夫定（生產(chǎn)廠家：安徽貝克生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20103284），劑量100 mg/d。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

于治療的不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)所有患者的凝血酶原活動(dòng)度（PTA）及血谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）的水平與HBV DNA拷貝量及終末期肝病模型評(píng)分值（MELD）評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組數(shù)據(jù)間計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)肝功能與MELD評(píng)分比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1所有患者的生存情況分析

治療后，病毒部分應(yīng)答患者24例，病毒完全應(yīng)答患者26例。治療8周后，共8例患者死亡，生存率84.0%，所有患者的平均生存時(shí)間為（6.0±0.9）周；治療24周后，共11例患者死亡，生存率78.0%，所有患者的平均生存時(shí)間為（12.8±2.9）周。

2.2所有生存患者中不同時(shí)間點(diǎn)肝功能與MELD評(píng)分的比較

治療8周及24周之后，所有生存患者PTA、ALT、AST、TBil、Alb、HBV DNA拷貝量及MELD評(píng)分較治療前有明顯改善（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 部分病毒應(yīng)答患者與完全病毒應(yīng)答患者間不同時(shí)間點(diǎn)肝功能與MELD評(píng)分的比較

治療8周時(shí)，部分應(yīng)答組與完全應(yīng)答組PTA、ALT、AST、TBil、Alb及MELD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療24周后，完全應(yīng)答組上述指標(biāo)明顯優(yōu)于部分應(yīng)答組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 藥物不良反應(yīng)

在不良反應(yīng)方面，除部分患者用藥過(guò)程中出現(xiàn)可耐受的嘔吐、惡心等消化道癥狀及頭暈癥狀以外，未見(jiàn)有患者出現(xiàn)與拉米夫定相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，拉米夫定的臨床安全性良好好，不會(huì)增加患者的肝臟代謝負(fù)擔(dān)和對(duì)其他器官的傷害，臨床療效安全可靠。

3討論

乙肝作為當(dāng)前世界范圍較為高發(fā)的傳染性疾病，已成為威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一。乙型肝炎特別是慢性乙型肝炎，長(zhǎng)期發(fā)病可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常，使患者的肝臟代謝功能逐漸下降。據(jù)研究證實(shí)[7]，約30%的慢性乙型肝炎患者可逐步發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，最終死于肝臟功能衰竭。慢性乙型肝炎的肝功能代償期期間，部分患者由于代謝功能負(fù)荷的加劇以及病毒的侵襲，肝細(xì)胞大量壞死，且壞死速度與肝功能的的下降速率呈正比趨勢(shì)。一旦患者的肝功能降低到一定程度，即可出現(xiàn)嚴(yán)重的高膽紅血癥、肝腦病等，對(duì)患者的生命健康是一個(gè)巨大的威脅。肝臟功能衰竭一旦出現(xiàn)，患者的肝臟代謝功能和自我修復(fù)功能逐漸下降，與衰竭癥狀呈惡性循環(huán)相關(guān)。臨床研究證實(shí)，治療急性肝衰竭的最為有效的方法即為肝臟移植[8]，可快速恢復(fù)患者的肝臟代謝功能。但由于以下原因，使得肝臟移植的臨床應(yīng)用和療效并不樂(lè)觀：（1）肝臟移植的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高昂，且我國(guó)境內(nèi)肝臟供體數(shù)量較少，多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)能力不支或肝源缺少而放棄肝移植治療。（2）作為器官移植的典型手術(shù)，肝臟移植對(duì)醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)療水平的要求較高，普通醫(yī)院無(wú)法開(kāi)展該類(lèi)手術(shù)，使該類(lèi)手術(shù)的全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展較為困難。醫(yī)療資源的短缺，僅能使部分患者有條件接受肝臟移植。（3）肝臟移植的前提是患者體內(nèi)的乙肝病毒數(shù)量處于臨床可控標(biāo)準(zhǔn)以下，且對(duì)患者的身體機(jī)能有一定要求。接受肝臟移植后，同樣需要服用抗病毒藥物進(jìn)行治療，且需服用抗免疫藥物。新移植的肝臟在受體內(nèi)的存活率受患者術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、臨床治療以及自身機(jī)能等各方面的影響，肝臟存活率仍處于不理想水平。（4）長(zhǎng)期乙肝病毒的侵襲和大量化療藥物和抗病毒藥物的使用，使得較多患者的體質(zhì)偏差，甚至在等待肝臟移植期間即發(fā)生死亡。

基于上述原因，采用肝臟移植術(shù)治療急性肝功能衰竭不僅受限因素較多，且高昂的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用也使多數(shù)患者望而卻步。因此，高效、安全的常規(guī)保守治療方案仍是治療急性肝功能衰竭的主要臨床途徑。

病理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)[9]，乙肝病毒的高速繁殖可激發(fā)人體亢進(jìn)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，最終使患者自身出現(xiàn)免疫紊亂現(xiàn)象，是導(dǎo)致乙型肝炎患者出現(xiàn)肝臟功能衰竭的主要原因。因此，抑制乙型肝炎病毒的繁殖不僅能夠抑制病毒繁殖，且可有效阻斷病毒在乙肝細(xì)胞間的相互傳播，使新生的乙肝細(xì)胞免受病毒感染。目前在肝衰竭的臨床治療方面，以抗病毒的核苷類(lèi)似物為主。其治療主要是盡量在短時(shí)間內(nèi)控制病毒的繁殖，抑制肝細(xì)胞由于病毒侵襲所致的死亡速度，為肝臟的自我修復(fù)創(chuàng)造條件。拉米夫定作為乙肝臨床治療中應(yīng)用較為廣泛的核苷酸類(lèi)似物[10]，能夠有效抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而阻斷病毒DNA的復(fù)制，使患者可同時(shí)獲得肝組織學(xué)和病毒學(xué)的改善。藥物治療相對(duì)于肝臟移植而言，其經(jīng)濟(jì)費(fèi)用較低，且臨床療效明確，較易被臨床患者所接受。尹勝平等[11]使用拉米夫定對(duì)肝衰患者進(jìn)行治療的臨床效果顯示，使用拉米夫定2個(gè)月后，患者的肝臟功能和病毒量均得到了積極意義的改善，患者的死亡率明顯低于既往臨床史，即表明拉米夫定在治療急性肝衰竭方面具有明確的臨床療效。故在本次研究中，使用拉米夫定對(duì)50例乙型肝炎所致的急性肝功能衰竭患者進(jìn)行治療。臨床效果顯示，治療8周后，共8例患者死亡，生存率84.0%，所有患者的平均生存時(shí)間為（6.0±0.9）周；治療24周后，共11例患者死亡，生存率78.0%，所有患者的平均生存時(shí)間為（12.8±2.9）周。治療8周及24周之后，所有生存患者PTA、ALT、AST、TBil、Alb、HBVDNA表達(dá)量及MELD評(píng)分較治療前有明顯改善（P<0.05）；治療8周時(shí)，部分應(yīng)答組與完全應(yīng)答組PTA、ALT、AST、TBil、Alb及MELD評(píng)分的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療24周后，完全應(yīng)答組上述指標(biāo)明顯優(yōu)于部分應(yīng)答組（P<0.05），治療效果與楊方等[12]使用拉米夫定治療急性肝衰的效果基本一致。從本次研究的結(jié)果中可以看出，使用拉米夫定能夠有效改善肝衰患者的肝功指標(biāo)，能夠?yàn)樵擃?lèi)患者的肝臟修復(fù)創(chuàng)造條件。在不良反應(yīng)方面，未見(jiàn)與拉米夫定相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，表示拉米夫定的臨床安全性良好。但需要指出的是，對(duì)于乙型肝炎所致的急性肝功能衰竭，目前醫(yī)學(xué)上尚無(wú)特效的治療藥物，且肝移植的臨床療效也不甚理想?；诖?，針對(duì)病因進(jìn)行抗病毒治療是目前治療肝衰竭的主要途徑。除拉米夫定以外，恩替卡韋、阿德福韋酯等在抗急肝衰竭方面的應(yīng)用也日漸廣泛。張小玉等[13]使用阿德福韋酯對(duì)80例急性肝衰患者進(jìn)行的治療，效果顯示，阿德福韋酯能夠有效抑制乙肝患者體內(nèi)病毒的繁殖，改善患者肝功能及促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，其臨床療效與拉米夫定相似。使用抗病毒藥物對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行治療雖然不能改變多數(shù)末期肝病患者死亡的結(jié)局，但在改善患者肝功能、延長(zhǎng)生存期和生存率以及緩解肝移植需求方面仍具有極為重要的臨床意義。針對(duì)現(xiàn)有臨床抗病毒藥物的特點(diǎn)，結(jié)合大量臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，乙型肝炎伴有急性肝衰的患者一旦檢測(cè)出病毒DNA呈陽(yáng)性，應(yīng)盡早、盡快進(jìn)行抗病毒治療。由于醫(yī)療技術(shù)的局限性，抗病毒治療是一個(gè)漫長(zhǎng)且艱難的過(guò)程，在此間患者可出現(xiàn)耐藥性、用藥不耐受甚至是死亡等現(xiàn)象，如何對(duì)乙肝所致的急性肝功衰竭進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定的抗病毒藥物治療，則是目前我們所面臨的亟待解決的重要任務(wù)。

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（收稿日期：2013-08-14）